原發性肝癌



概述:

原發性肝癌

原發性肝癌(primary carcinoma of the liver)是我國常見惡性腫瘤之一。死亡率在消化系統惡性腫瘤中列第3位.我國每年死于肝癌約11萬人,占全世界肝癌死亡人數的45%。由于依靠血清甲胎蛋白(AFP)檢測結合超聲顯像對高危人群的監測,使肝癌在亞臨床階段即可和出診斷,早期切除的遠期效果尤為顯著。加之積極綜合治療,已便肝癌的五年生存率有了顯著提高。本病可發生于任何年齡,以40~49歲最多,男女之比為2~5∶1。



病因:

原發性肝癌

迄今尚不清楚,根據高發區流行病學調查,以下因素可能與肝癌流行有關。

(一)發病原因

HCC的病因和發病機制尚未確定,可能與多種因素的綜合作用有關,在世界任何地區都同樣發現,任何原因導致的慢性肝病都可能在肝癌發生和發展過程中起著重要的作用。流行病學和實驗研究均表明病毒性肝炎與原發性肝癌的發生有著特定的關系,目前比較明確的與肝癌有關系的病毒性肝炎有乙型、丙型和丁型3種。其中以乙型肝炎與肝癌關系最為密切,近年HBsAg陰性肝癌數增加與丙型肝炎有關,而前蘇聯則以丁型為多。我國肝癌患者中約90%有乙型肝炎病毒(HBV)感染背景。其他危險因素包括酒精性肝硬化、肝腺瘤、長期攝入黃曲霉素、其他類型的慢性活動性肝炎、Wilson病、酪氨酸血癥和糖原累積病。近年來研究著重于乙型、丙型肝炎病毒、黃曲霉毒素B1和其他化學致癌物質。

1.肝硬化 任何肝硬化的病因都可伴發HCC。HCC常發生于肝硬化的基礎上,世界范圍內,大約70%的原發性肝癌發生于肝硬化基礎上。英國報告肝癌患者合并肝硬化的發生率為68%~74%,日本約占70%。死于肝硬化的患者,尸檢原發性肝癌的檢出率為12%至25%以上。我國1949~1979年500例尸檢肝癌的肝硬化合并率為84.6%。第二軍醫大學報告1102例手術切除的肝癌中,合并肝硬化者占85.2%,且全部為肝細胞癌,膽管細胞癌均無肝硬化。并不是所有類型的肝硬化患者都具有同樣的肝癌發生率。肝癌多發生于乙型肝炎、丙型肝炎的結節性肝硬化,而膽汁性、血吸蟲性、酒精性、淤血性肝硬化較少合并肝癌。國外報道死于原發性膽汁性肝硬化的患者,尸檢肝癌為3%,而死于HBsAg陽性的慢性活動性肝炎、肝硬化的患者,尸檢肝癌為40%以上。國內334例結節型肝硬化尸檢材料中,肝癌發現率為55.9%。早期的報道,肝癌合并肝硬化以大結節型為主,占73.6%,而第二軍醫大學對20世紀80年代以來手術切除的1000例肝癌標本的研究顯示,肝硬化合并率為68%,并以小結節型肝硬化為主,占54.4%,混合型肝硬化占29.3%,大結節型肝硬化僅占16.3%。提示隨著對肝炎診治水平的提高,輕型肝炎較重型肝炎更為多見,前者以形成小結節肝硬化為主。

化學致癌物質的動物實驗研究顯示,再生結節是肝細胞向癌腫轉變的促進因子。酒精性肝硬化多屬小結節性,在戒酒后小結節漸轉變為大結節,癌變率亦隨著提高,支持了以上論點。其他原因所致的肝硬化,如原發性膽汁性肝硬化、α1抗胰蛋白酶缺乏癥、肝豆狀核變性、血色病及Budd-Chiari綜合征、自身免疫性慢性活動性肝炎,均可并發HCC。肝硬化癌變的機制目前有兩種解釋:第一種解釋是,肝硬化本身就是一種癌前疾病,在沒有其他因素情況下,從增生、間變導致癌的形成;第二種解釋是,肝硬化時肝細胞快速的轉換率,使得這些細胞對環境的致癌因子更加敏感,即致癌因子可引起肝細胞的損傷,在損傷修復之前,發生DNA復制,從而產生永久改變的異常細胞。

資料顯示約有32%的肝癌并不合并肝硬化,但即使在無肝硬化肝癌中,HBsAg陽性率也高達75.3%,提示慢性肝炎可以不經過肝硬化階段,直接導致肝癌的發生。HBV或HCV感染所致肝細胞損害和再生結節形成,是肝硬化肝癌發生的基礎。當HBV感染宿主肝細胞后,以基因整合形式存在的為主,并不造成肝細胞的壞死和增生,則可能在相對短的時間內,不發生肝硬化而直接導致肝癌。

2.乙型肝炎病毒 原發性肝癌患者中約有1/3曾有慢性肝炎史。流行病學調查發現HCC高發區人群HBsAg陽性率較低發區為高,而HCC患者血清HBsAg及其他乙肝病毒標志物的陽性率高達90%,顯著高于健康人群。HCC發生率與HBV攜帶狀態的流行之間存在著正相關關系,而且還存在著地理上的密切關系。

(1)HBV與HCC的相關性可從以下幾點來闡明:

①HCC與HBsAg攜帶者的發生率相平行:原發性肝癌高發的地區同時也是HBsAg攜帶率較高的地區,而肝癌低發區的自然人群中HBsAg的攜帶率則較低。我國人群中HBsAg的攜帶率大約為10%,全國有1.2億HBV攜帶者,每年尚有約100萬新生兒因其母親為攜帶者而感染HBV,而在肝癌低發的歐美、大洋洲,HBsAg攜帶率僅為1%。

②肝癌患者的慢性HBV感染的發生率明顯高于對照人群:第二軍醫大學東方肝膽外科研究所1000例肝癌患者中,HBsAg陽性率為68.6%;上海市中山醫院992例住院肝癌患者中,HBsAg攜帶率為69.1%,抗HBc陽性率為72.1%;均顯著高于我國自然人群中10%的HBsAg攜帶率。臺灣報道,HBsAg攜帶率為15%,而肝癌患者中為80%,抗HBc陽性率可達95%。即使在原發性肝癌低發的地區,肝癌患者HBV感染的發生率也顯著高于自然人群。如美國,肝癌患者抗HBc陽性率為24%,是對照組的6倍。英國肝癌患者HBsAg陽性率為25%,也顯著高于自然人群的1%。以免疫熒光和免疫過氧化酶技術檢測,約80%的肝癌標本中,癌旁組織或肝細胞胞漿中有HBsAg,20%胞核內有HBcAg;地衣紅染色顯示,肝癌標本中HBsAg陽性率為70.4%~90%,顯著高于對照組的4.7%。

HCC患者血清內常有s抗原、s抗體、c抗原、c抗體、e抗原、e抗體之一陽性,其中以s抗原、c抗體雙陽性為多見。近年來發現e抗體陽性也多見。

③HCC的家族聚集見于HBsAg陽性、慢性肝炎、肝硬化的家庭。說明除了可能的遺傳因素外,HBV感染仍是主要的致癌因素。

④s抗原陽性的肝癌,其非癌細胞胞漿內也可有s抗原。

⑤人肝癌細胞株可分泌HBsAg和AFP。

⑥HCC患者的癌細胞有HBV-DNA整合。分子生物學研究發現肝癌細胞的DNA中整合有HBV-DNA的堿基序列。某些人肝癌細胞株可持續分泌HBsAg和AFP。自Alexander發現人肝癌細胞株PLC/PRE/5能恒定地分泌HBsAg后,陸續又發現Hep-3B、Hah-1、Huk-4以及C2HC/8571等細胞株都產生HBsAg。

⑦鴨肝癌與土撥鼠肝癌也有與人類乙型肝炎病毒相類似的肝炎病毒:動物肝癌的流行為肝炎與肝癌的關系研究提供重要線索,并成為病因研究的模型。國外發現土撥鼠肝癌的發生與肝炎有關,我國亦發現啟東麻鴨的肝癌也與感染了與人類乙型肝炎病毒相類似的病毒有關。土撥鼠從急性肝炎直接引起肝癌,而啟東麻鴨則有慢性肝炎→肝硬化→肝癌的過程。綜上所述,HBV感染是導致肝癌發生的重要因素。盡管有大量線索提示HBV與肝癌的關系密切,但是HBV導致肝癌發生的確切機制和過程仍不十分清楚。近年肝癌分子生物學的研究為HBV的致癌機制提供了新的證據。

⑧同一人群中,HCC在s抗原攜帶者的發病率遠比非s抗原攜帶者為高。在一項前瞻性研究中,3500名HBsAg攜帶者,隨訪3.5年,發現肝癌49例,患肝癌的危險性較對照組高出250倍。

(2)在HCC發病過程中,HBV幾乎被肯定是一個始發因子,動物實驗和人體研究都支持HBV的直接致癌作用。主要包括:

①HBV整合造成染色體的缺失和轉位。

②土撥鼠肝病毒整合常激活細胞原癌基因(N,C-myc)。

③HBV的整合可使人的視黃酸受體和環胞素A蛋白的基因發生改變,影響細胞的分化和細胞周期運轉。

④嗜肝DNA病毒基因(HBV、WHV、GSH)作為一種轉錄子反式激活病毒和細胞促進因子。

⑤HBV的X基因蛋白在轉基因小鼠中具有轉化癌基因的活性。

(3)HBV-DNA與肝癌癌基因:HBV-DNA的分子致病機制和HBV-DNA與肝癌癌基因的相互作用有關。HBV的基因組為兩條成環狀互補的DNA鏈。HBV-DNA的基因組包含S區、X基因、C區及P基因。S區編碼HBsAg;X基因編碼HBxAg,C區編碼HBcAg及HbeAg。HBV-DNA整合到肝細胞的DNA后,可能通過與癌基因和(或)抑癌基因的相互作用,從而激活癌基因和(或)導致抑癌基因的失活而致癌。整合在肝細胞的HBV X基因的產物X蛋白具有反式激活的功能,可能通過激活某些細胞調控基因的轉錄而導致肝癌。

3.丙型肝炎病毒(HCV) 自1989年開始,HCV與HCC之間的關系開始得到重視。隨著非HBV相關HCC病例的增多,慢性非甲非乙型肝炎(NANB)的致癌作用已被證實。據信非甲非乙型肝炎病人中90%以上為HCV感染。已有許多報道HCV感染是HCC發生的一項主要危險因素。在日本和意大利HBV感染者相對較少,而其他環境因素如黃曲霉毒素更不存在,而與HBV相關的HCC發生率下降,但總的HCC發生率變化不大甚至上升,說明其他因素的作用增加,其中包括HCV。Ksbayashi探討日本HCC病因學中發現77%甚至高達80%的HCC患者血清中可查到HCV,同時還發現HCC組織內有HCV系列。對401例肝硬化病人隨訪平均4.4年,在HCV陽性組,HCC累積危險率明顯高于HBV組,由HCV感染所致肝硬化有15%發展為HCC。Ikeda等在一項為期15年的觀察中發現,慢性HCV性肝硬化發生HCC的危險性要大于HBV性肝硬化約3倍。國內王春杰應用免疫組化方法對102例HCC組織進行HCV及HBV抗原定位研究,發現HCV C33抗原及HBxAg在HCC中的陽性檢出率分別為81.4%及74.5%。在HCC中,抗HCV陽性率最高的是歐洲南部和日本,其次是希臘、澳大利亞、瑞士、沙特和臺灣,最低是美國、非洲、印度和遠東的其他國家。從王春杰的研究結果看,我國HCC中HCV陽性率與日本相近。HCV由于其基因的高復制率和很低或缺乏校正能力,使得HCV逃逸宿主的免疫防衛,易轉為慢性持續感染,很少有自限性。HCV所致的慢活肝能引起持續的肝細胞變性和壞死,為其致癌的機制之一,而這種致癌并非HCV直接轉化肝細胞作用,而可能是在細胞生長和分化中起間接作用,如活化生長因子、激活癌基因或DNA結合蛋白的作用。抗HCV陽性的肝癌病人,其肝組織中多數能檢出HCV序列,支持了HCV感染參與肝臟發生癌變機制的假說。

第二軍醫大學檢查了96例肝癌,43例慢性肝炎和40例肝硬化患者,血清中的HCV-Ab陽性率分別為11.5%、9.3%和10%。結果表明我國肝癌患HCV感染率仍然較低,且其中有一部分為雙重感染,提示HCV感染尚不是我國肝癌的主要病因。但近年來,與輸血和使用生物制品有關的HCV感染有增多趨勢,并可能導致某些HBsAg陰性肝癌的發生,因此對HCV的預防和診治不容忽視。

4.黃曲霉毒素(aflatoxin,AFT) AFT產生于黃曲霉菌(Aspergillus flauus),為一群毒素,根據顯示不同的熒光可分為黃曲霉素B(AFB)和黃曲霉素G(AFG),前者又分為AFBl和AFB2,后者分為AFG1和AFG2。其中以AFB1的肝毒性最強,與HCC的關系也最密切,它在狨猴、大鼠、小白鼠及鴨均可致HCC,但在人類還沒有直接致癌的證據。非洲、東南亞地區均存在AFT污染越重,HCC發病越高的關系。我國啟東、扶綏和崇明島是我國三大HCC高發區,霉變的玉米、花生、麥類、棉籽、大米中的AFT含量高,是這些高發區的一種致癌因素。AFT在HCC的發病中是屬原發抑或促發作用尚不清楚。在格陵蘭島,HBsAg攜帶率高,而AFT含量低,HCC的發生率亦低。在鴨乙肝病毒感染的基礎上喂飼含AFT高的食物,其HCC的生長速度比不喂飼同類食物的為快。Van Rensburg等在莫桑比克和特蘭斯愷等9個地區所作的相關性研究觀察到,HBsAg攜帶狀態是致癌指標,而AFT對以后階段或促癌起一定作用。1982年的一項調查發現,來自飲食和谷物樣品的AFT接觸的估計值和男性HCC最低發生率間存在正相關關系。用多元分析評價AFT和HBsAg對HCC發生率的聯合作用揭示,在斯威士蘭,HCC的地理變異中起最主要作用的因素是AFT。我國也有學者在廣西地區研究了AFB1、HBsAg與HCC的關系,認為HBsAg可能先于AFT接觸,為AFT致HCC打下一定的病理基礎。AFT與HBsAg感染有交互作用,尤其在后期形成HCC中起一定作用。菲律賓比較了90例確診為HCC患者和90例對照者,用回憶法調查其AFT接觸量,結果HCC病例組平均攝入量超過對照組44%,在輕接觸組和重接觸組中,既有AFT攝人,又有飲酒,二者有協同作用,認為飲酒能增強AFT的致HCC作用。Van Rensburg通過實驗證明了AFT與HCC的發病是對數關系,線性相關。黃曲霉毒素在肝內可很快轉化為具有活性的物質,并可與大分子物質結合。其AFB1代謝產物可能是一種環氧化物,可與DNA分子的鳥嘌呤殘基在N7位行共價鍵結合,改變DNA的模板性質,干擾DNA的轉錄。從大量的HCC病人中已測出抑制基因P53的密碼子249 G至T的轉變,提示P53中這一特異取代,可能是AFT引起基因改變的特征,從而間接支持這一真菌毒素的致癌作用。

5.寄生蟲病 肝寄生蟲病與HCC之間的關系迄今尚未被確認。華支睪吸蟲感染被認為是膽管細胞性肝癌的病因之一。泰國報道,華支睪吸蟲感染者有11%發生HCC,說明肝吸蟲病與HCC有一定相關性。在廣西扶綏縣肝癌病人中有43.3%吃生魚史,而肝癌中94.1%為HCC而非膽管細胞癌,且合并肝硬化者達85.2%,這可提示肝吸蟲病與肝癌并無直接關系。血吸蟲病與HCC之間的關系亦未確定,多數學者認為兩者并無因果關系,因為肝癌和血吸蟲病二者的地理分布并不一致,而且晚期血吸蟲病并發HCC多數是在混合結節性和小結節性肝硬化基礎上,并非血吸蟲病特有的肝纖維化,同時其1/4還合并有HBsAg陽性,因此,血吸蟲病作為HCC的直接病因尚缺乏依據。

6.口服避孕藥和雄激素 1971年首次報道口服避孕藥引起肝臟腺瘤。在實驗研究中,給亞美尼亞倉鼠皮下植入15mg己烯雌酚小丸,幾個月內發生HCC,如同時投予雌激素拮抗劑他莫昔芬(三苯氧胺),則完全可預防HCC的發生,表明雌激素參與HCC的發生。在美國,口服避孕藥其雌激素含量比我國高出8倍,它可引起良性肝腺瘤,也有發展為HCC者,中止服藥,肝癌會退縮。但也有認為口服避孕藥與HCC只是偶然的巧合。并且發現肝癌是雄激素依賴性腫瘤,HCC組織中雄激素受體多于雌激素受體,HCC男性多于女性。

7.乙醇 在西方國家,飲酒是慢性肝病病因中最主要的因素,但回顧性病理解剖研究和前瞻性的臨床與流行病學研究,表明乙醇和HCC尚無直接關系,充其量只是一種共致癌質。乙醇可增強HBV、亞硝胺、AFT、誘發HCC的作用,其促癌的機制未明。一些報道認為,乙醇能影響維生素A的代謝以及影響細胞色素P450活性,從而加速致癌原的生物轉化作用。

8.環境因素 江蘇啟東飲用溝塘水者HCC發病率為60/10萬~101/10萬,飲用井水者僅0~10/10萬,飲用溝水者相對危險度增大。近年來,改善水質后已使該地區HCC發生率下降,其內在因素尚未完全明了。流行區水源中銅、鋅、鏌含量較高,鉬含量偏低。HCC患者體內銅含量與水源中的變化一致,這些微量元素的改變在HCC病因學中可得到一些啟示。近年來發現缺硒與HCC有關,缺硒是HCC的發生和發展過程中的一個條件因子。在非洲的最新資料顯示,攝入過多的鐵,可引起HCC。另外,中國人移居美國后,其第二代或以后幾代人HCC的發病率都低于第一代,也低于遷居前出生地居民的HCC發病率,這些也說明了環境因素的重要性。

江蘇啟東飲用溝溏水者肝癌發病率為60~101/10萬,飲用井水者僅0~19/10萬。飲用溝水者相對危險度為3.00。調查發現溝溏水中有一種蘭綠藻產生藻類毒素可能是飲水污染與肝癌發生的有關線索。

9.遺傳因素 在高發區HCC有時出現家族聚集現象,尤以共同生活并有血緣關系者的HCC罹患率高,有人認為這與肝炎病毒因子垂直傳播有關,但尚待證實。另有研究結果提示,α1抗胰蛋白酶缺乏癥患者發生HCC的危險性增加。HCC與血色素沉著癥的聯系,僅僅存在于那些患此病且能長期生存,以致發生肝硬化的患者。

10.其他致癌物質 亞硝胺喂飼狒狒及猴子后可發生單結節肝癌,HBV、亞硝胺并存可引起多灶性、多結節肝癌。奶油黃(二甲基偶氮苯)、六氯苯、苯并芘、多氯聯苯、三氯甲烷、1,2-二溴乙烷等物質均已證實具有致癌性。

黃曲霉毒素 在肝癌高發區尤以南方以玉米為主糧地方調查提示肝癌流行可能與黃曲霉毒素對糧食的污染有關,人群尿液黃曲霉毒素B1代謝產物黃曲霉毒素M1含量很高。黃曲霉毒素B1是動物肝癌最強的致癌劑,但與人肝癌的關系迄今尚無直接證據。

總之,肝癌的發生是一個多因素綜合作用的結果,確切的病因和機制尚待進一步的研究。

本病病情發展迅速,病死率高,嚴重的危害生命健康。由于目前尚難以一種因素滿意解釋我國和世界各地肝癌的發病原因和分布情況,故肝癌的發生可能由多種因素經多種途徑引起;不同地區致癌和促癌因素可能不完全相同,什么是主要因素,各因素之間相互關系如何尚有待研究。

(二)發病機制

1.肝癌的大體形態及分類 肝癌結節外觀多數呈球狀,邊界不甚規則,腫瘤周圍可出現“衛星結節”。肝臟周邊部靠近包膜的癌結節一般凸出表面但無中心凹陷。癌結節切面多呈灰白色,部分可因脂肪變性或壞死而呈黃色,亦可因含較多膽汁而顯綠色,或因出血而呈紅褐色。出血壞死多見于大結節的中央部。癌結節質地與組織學類型有關,實體型癌切面呈均質、光滑且柔軟;梁狀型癌切面則干燥呈顆粒狀;膽管細胞癌因富含膠原纖維質地致密。肝癌體積明顯增大,重量可達2000~3000g,不伴肝硬化的巨塊型肝癌體積更大,重量可達7000g以上。多數肝癌伴大結節性或混合性肝硬化,部分門靜脈、肝靜脈腔內可見癌栓形成。

(1)1901年Eggel分型:將肝癌大體分為巨塊型、結節型和彌漫型三種類型。

①巨塊型:癌組織呈大塊狀,可以是單發性,也可以由許多密集的小結節融合而成。一般以肝右葉多見,約占73%,類似膨脹性生長,周圍可有假包膜形成,合并肝硬化較輕,手術切除率較高,預后也較好。但有報道伴有“衛星結節”的巨塊型肝癌預后差。

②結節型:肝癌由許多大小不等的結節組成,也可由數個結節融合成大結節,常伴有明顯肝硬化,手術切除率低,預后較差。

③彌漫型:最少見,主要由許多癌結節彌散分布于全肝,伴肝硬化,預后極差。這一傳統分型已沿用至今,主要適用于已有臨床表現的肝臟較大和較晚期肝癌。

肉眼觀察原發性肝癌既有上述不同類型,其發生之方式因此也有不同解釋。有的學者認為肝癌的發生是多中心的,即癌腫是同時或相繼地自不同的中心生出;也有人認為癌腫的發生是單中心的,即癌腫初起時僅有一個中心,而肝內的其他結節均為擴散轉移的結果。就臨床的觀點看來,不論肝癌是以何種方式發生,顯然結節型及彌散型的肝癌更為嚴重,因為這種肝癌的惡性程度很高,且病變已經累及肝臟的兩葉,故預后最劣。

(2)奧田邦雄(日本)結合肝癌的生長方式將肝癌分為:

①膨脹型:癌腫邊界清晰并有包膜形成,有單結節或多結節,常伴有肝硬化。

②浸潤型:癌腫邊界不清,多數不伴肝硬化。

③混合型:在膨脹型癌灶外伴有浸潤型肝癌存在,同樣分為單結節型和多結節型。

④彌漫型:肝臟彌散性的小結節癌灶,結節直徑多在1cm以下,分布于整個肝臟。

⑤特殊型:如帶蒂外生型、肝內門靜脈癌栓而無實質癌塊等。不同地區肝癌的病理表現不同,如日本以膨脹型為多,北美以浸潤型為多,南非的肝癌常不伴有肝硬化。

(3)我國目前應用的肝癌大體分類標準:全國肝癌病理協作組在Eggel分類基礎上又提出以下分型即彌漫型、塊狀型(包括單塊狀、融合塊狀、多塊狀)、結節型(包括單結節、融合結節和多結節)、小癌型。

①彌漫型:癌結節小,呈彌散性分布。此型易與肝硬化混淆。

②塊狀型:癌腫直徑>5cm,其中>10cm者為巨塊型。可在分為3個亞型。

A.單塊型:單個癌塊,邊界較清楚或不規則,常有包膜。

B.融合型:相鄰癌腫融合成塊,周圍肝組織中有散在分布的衛星癌結節。

C.多塊型:由多個單塊或融合塊癌腫形成。

③結節型:癌結節直徑>5cm,可再分為3個亞型:

A.單結節型:單個癌結節,邊界清楚有包膜,周邊常見小的衛星結節。

B.融合結節型:邊界不規則,周圍散在衛星結節。

C.多結節型:分散于肝臟各處,邊界清楚或不規則。

④小癌型:單個癌結節直徑≤3cm,或相鄰兩個癌結節直徑之和≤3cm。邊界清楚,常有明顯包膜。

2.組織學分型 根據肝癌的組織學來源,將其分為3型:

(1)肝細胞癌:最多見,多數伴有肝硬化。一般相信系由實質細胞產生,占肝癌病例之90%~95%(我國占91.5%),主要見于男性。癌細胞呈多角形,核大而且核仁明顯,胞漿呈顆粒狀,為嗜酸性,排列成索狀或巢狀,尤以后者為多見,有時在分化較好的癌細胞中可見到膽汁小滴。癌巢間有豐富的血竇,癌細胞有向血竇內生長的趨勢(圖1)。肝細胞癌分為索狀/梁狀型、索狀腺樣型、實體型和硬化型四種類型。同一病例中有時可見結節性增生、腺瘤和肝癌等不同病變同時存在,且常伴有肝硬化。

(2)膽管細胞癌:女性多見,約占女性肝癌的30.8%。根據其來源可分為兩種,一種來自小膽管,癌細胞較小,胞漿較清晰,形成大小不一的腺腔,間質多而血竇少,這一類在臨床相對多見。另一種來自大膽管上皮,癌細胞較大,常為柱狀,往往形成較大的腺腔,這一類較少見。膽管細胞癌不分泌膽汁而是分泌黏液。膽管細胞癌根據形態一般分為管狀腺癌、鱗腺癌、乳頭狀腺癌三種亞型。與肝細胞癌相比,膽管細胞癌往往無肝病背景,極少伴有肝硬化,癌塊質硬而無包膜,結締組織較多,以淋巴道轉移為主,臨床表現為早期出現黃疸、發熱,門脈高壓癥狀少見,僅約20%患者AFP輕度增高。

(3)混合型:較少見,其特點是部分組織形態似肝癌細胞,部分似膽管癌細胞,兩種細胞成分有的彼此分隔,有的混雜,界線不清。混合型肝癌可分為分離型、過渡型、混雜型三種亞型。

(4)超微結構:肝癌細胞超微結構特點有:

①細胞大,形態不規則。血管壁有基底膜,Disse間隙充以膠質纖維,血竇內皮細胞可能缺如,癌細胞直接與血液接觸。毛細膽管少,結構不清,管側細胞間隙不規則增寬,相對的細胞膜有大小不一的微絨毛。上述增寬的間隙可與Disse間隙或血竇相連;

②細胞器數量和類型與肝癌分化有關,高分化的癌細胞保留線粒體,有較多擴張的粗面內質網,核糖體較多,有時光面內質網呈螺紋狀,稱“指印”或“髓鞘”。分化低的癌細胞細胞器減少,線粒體大而異形,稀少,有時有包涵體,整個細胞顯得單調。

③細胞核大,不規則,可內陷,黏膜粗糙,核周間隙擴張,甚至形成囊泡。核仁多、大且不規則。

相對特征的亞微變化:

①假包涵體;胞核不規則內陷,形成囊袋或分葉狀,其中包羅含細胞器的胞漿;

②髓樣小體:由次級溶酶體中殘留的線粒體或內質網形成的同心圓結構。

此外,在肝癌細胞中能發現一些特殊物質:

①糖原顆粒;

②脂滴;

③AFP在粗面內質網集中處;

④HBsAg位于光面內質網,HBcAg位于細胞核,HCV樣顆粒位于核內。

3.肝細胞癌的分級 國內外對原發性肝癌曾有過各種不同的臨床分型方法,如Berman將其分為顯著癌腫型、急腹癥型、發熱型、隱匿型和轉移型,以顯著癌腫型占多數。國內鐘學禮等將其歸納為10型,即肝腫大型、肝膿腫型、肝硬化型、阻塞性黃疸型、腹腔出血型、血糖過低型、膽囊炎與膽石癥型、慢性肝炎型、腹內囊腫型及彌漫性癌腫型;林兆耆等又增加了類白血病型及截癱型,共12型。上述這些分型方法都是根據中、晚期肝癌患者的臨床表現加以區分的,而對無臨床癥狀的早期患者均不適用。因此,由于原發性肝癌臨床表現的多樣化,臨床上對這些患者均應加以詳細詢問病史及體格檢查,特別對患過肝病的患者尤須提高警惕。

根據癌細胞的分化程度,將肝細胞癌分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四級,其中Ⅰ級為高分化型,Ⅱ、Ⅲ級為中分化型,Ⅳ級為低分化型。以中分化型肝細胞癌最多見。

Ⅰ級:癌細胞形態與正常肝細胞相似。一般呈索條狀排列,胞漿呈嗜酸性,核圓,大小較規則,核分裂少見。

Ⅱ級:癌細胞形態輕度變形,呈索條狀或巢狀排列,核漿比例明顯增大,胞漿輕度嗜堿性,常可見到膽汁小滴,核分裂增多。

Ⅲ級:癌細胞明顯變形,呈巢狀排列,核漿比例增大,胞漿染色呈嗜酸性,膽汁小滴少見,核的大小、染色不規則,核分裂多見,有時見癌巨細胞。

Ⅳ級:癌細胞呈明顯異形,可見到梭形細胞和多核巨細胞,胞漿少而核深染,核分裂多,細胞排列紊亂,常無膽汁小滴。



癥狀:

原發性肝癌 的癥狀:

黃疸 脾腫大 腹水 肝腫大 消瘦 鈍痛 乙肝e抗體(抗HBe)陽性 乙肝e抗原(HBeAg)陽性 乙肝表面抗體(抗HBs)陽性 乙肝表面抗原(HBsAg)陽性 肝功能不全 肝功能衰竭 心窩部隱痛 雄激素依賴 血性腹水 血清堿性磷酸酶活性增高 上腹部包塊 胃納減退 血清甲胎蛋白升高 血管雜音 血清堿性磷酸酶可呈進行性增高



檢查:

原發性肝癌 的檢查:

人絨毛膜促性腺激素(HCG) 甲胎蛋白變異體(AFPV) 血清補體C4含量測定 肝臟疾病超聲診斷 肝、膽、脾CT檢查 高密度脂蛋白膽固醇(HDL–C) 血清α-L-巖藻糖苷酶(α-FU) 血清甘氨酰脯氨酰-二肽氨基肽酶(GPDA) 血清膽汁酸測定(TBA) 血清5'-核苷酸酶(5'-NT) 血清γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GTP) 血清γ-谷氨酰轉肽酶同工酶(iso-r-GTP) 血清膽堿酯酶(CHE) 血清堿性磷酸酶同工酶測定(iso-ALP) 血清醛縮酶(ALD) 血清免疫球蛋白E(IgE) 血清腺苷脫氨酶(ADA) 血清脂肪酶(LPS) 門冬氨酸氨基轉移酶 癌胚抗原(CEA) 尿膽紅素(BIL) 維生素D(VitD) 血清白蛋白與球蛋白比值(A/G) 血清蛋白電泳(SPE) 血清總蛋白(TP,TP0) 組織多肽抗原(TPA) 端粒酶 多藥耐藥(MDR)基因檢測 血清甲胎蛋白(AFP) 尿人絨毛膜促性腺激素(HCG) 血漿游離皮質醇 脂蛋白X(LP-X) 蛋白質類腫瘤標志物檢測 放射免疫顯象 糖鏈抗原50 胎兒堿性蛋白(BFP) 臟器聲學造影 腫瘤放射免疫顯像(RII) 肝顯像 定量肝功能試驗

1、血清學

(1)AFP:AFP是當前診斷肝細胞癌最特異的標志物。AFP是胎兒時期肝臟合成的一種胚胎蛋白,當成人肝細胞惡變后又可重新獲得這一功能。由于孕婦、新生兒及睪丸或卵巢的生殖腺胚胎癌亦可出現,入AFP對肝細胞肝癌僅有相對特異的診斷價值。因檢測方法靈敏度的提高,在一部份肝炎、肝硬化及少數消化道癌如胃癌、結腸癌、胰腺癌等轉移性肝癌亦可測得低濃度AFP。故AFP檢測結果,必須聯系臨床才有診斷意義。

目前多采用放射免疫法(RIA)或AFP單克隆抗體酶免疫(EIA)快速測定法檢測血清AFP含量,正常人血清中可沒理微量,小于20μg/L水平。肝細胞癌增高者占70~90%。通常AFP濃度與腫瘤大小有相關,但個體差異較大,一般認為病理分化接近正常肝細胞或分化程度極低者AFP常較低或測不出。國外公認標準往往偏高,易于漏診。我國重視中等和低濃度AFP增高的動態觀察。臨床實踐中對AFP低濃度者常須結合影像診斷技術進行隨訪,有助于及早確立診斷。肝癌常發生在慢性活性肝病基礎上故須加以鑒別。慢性肝炎,肝炎后硬化有19.9%~44.6%患者AFP增高,濃度多在25~200μg/L之間,良性肝病活動常先有丙轉氨酶明顯升高,AFP呈相隨或同步關系,先高后低,一般在1~2月內隨病情好轉,轉氨酶下降,AFP隨之下降呈“一過性”。有時良好肝病活動AFP亦可呈反復波動、持續低濃度等動態變化,但必須警惕肝病活動的同時可能有早期癌存在。

⑵其他肝癌標志物的檢測:近年來現血清AFP陰性的原發性肝癌有增多趨勢,因此,開發更新、更特異、更敏感的標志物已成為緊迫的課題,尋找癌胚特性的同工酶及異質體;尋找特異亞組成成份為當前肝癌血清標志物研究的方向。近年來國內外報道對肝癌診斷具有較高價值的有:

①r-GT同工酶(GGTⅡ):應用聚丙烯酰胺梯度電泳分離法可顯示同工酶12條帶。Ⅰ′、Ⅱ、Ⅱ′帶是原發性肝癌的特異條帶,陽性率為79.7%,AFP陰性者此酶陽性率為72.7%。

②甲胎蛋白異質體(Fuc AFP):目前以扁豆凝集素(LCA)親和交叉免疫自顯影法測定AFP異質體診斷價值為高。有二種異質體即LCA非結合型(AFP-N-L)和結合型(AFP-R-L)。肝癌含AFP-N-L平均49.13±27.20%(0~100%),<75%為肝癌診斷標準,陽性率86.0%,隨病情惡化而降低。非癌肝病AFP-N-L為93.30±7.66%,假陽性率為1.6%。

③異常凝血酶原:肝臟合成凝血酶原無活性前體,經維生素K,r羧化為活性形式。肝癌時,肝癌細胞的微粒體內維生素K依賴性羧化體系功能障礙,羥化酶活力下降,導致谷氨酸羧化不全,從而形成異常凝血酶原。最近人們發現肝癌細胞自由具有合成和釋放異常凝血酶原的功能。國內用放射免疫自顯影法測定異常凝血酶原≥250μg/L,為標準,肝癌陽性率為69.4%,AFP低濃度和AFP陰性肝癌的陽性率分別為68.3%和65.5%,小肝癌符合率為62.2%,多數資料表明異常凝血酶原對原發性肝癌有較高的特異性性,各種非癌肝病、繼發性肝癌及良性肝腫瘤的假陽性極低,可能成為有價值的肝癌標志物。

④血清巖藻糖苷酶(AFu):AFu屬溶酶體酸性水解酶類,主要生理功能是參與巖糖基的糖蛋白、糖脂等生物活性大分子的分解代謝。AFu超過110Kat/L應考慮原發性肝癌,國內報道AFu診斷原發性肝癌的陽性率為81.2%,對AFP陰性肝癌和小肝癌陽性率分別為76.1%和70.8%,繼發性肝癌、良性肝占位病變均陰性,但肝硬化、慢性肝炎的假陽性較高。

⑤M2型丙酮酸激酶(M2-PyK):丙酮酸激酶(PyK)是糖酵解中的關鍵酶,有L,R,M1M2(k)型4種同工酶,胎肝及肝癌組織中主要是M2(K)可視為一種癌胚蛋白,ELIS夾心法可測到Pg級微量靈敏度高的癌標志。正常值為575.8±259.5ng/L肝癌者較正常高5倍,在小肝癌階段即明顯增高,分化愈差M2-PyK值得高愈明顯。陽性率5.2%,消化道腫瘤亦可升高,而肝炎、良性肝腫瘤不高。

⑥同工鐵蛋白(AIF):同工鐵蛋白在肝癌時由于肝癌細胞合成增多,釋放速度加快故對肝癌診斷有一定意義。正常人為16~210μg/L300μg/L為診斷界值,肝癌患者72.1%超過此值,假陽性為10.3%,AFP陰性或低濃度AFP肝癌陽性率66.6%,<5cm的小肝癌陽性率62.5%。

⑦α-抗胰蛋白酶(AAT):人肝癌細胞具有合成分泌AAT的功能,當腫瘤合并細胞壞死和炎癥時升高,用免疫過氧化酶技術顯示肝癌時高于4000ng/L者占74.9%,良性肝病為3~10.9%,AFP陰性肝癌陽性率22.7%。

⑧醛縮酶同工酶A(ALD-A):肝癌時ALD-A出現并增高>800ng/ml時有助診斷,AFP陰性肝癌陽性率為73.6%。

綜述上述肝癌標志物對原發性肝癌尤其是AFP陰性病例的診斷有輔助意義,但仍不能取代AFP在肝癌診斷中的地位。根據實踐經驗聯合檢測優于單檢測,血清AFP檢測聯合1~2茂肝癌標志物即可明顯提高原發性肝癌的陽性檢出率。臨床分析中尚應結合病史、影像診斷學或組織學資料綜合判斷,才能得出準確結論。

2、肝癌影像診斷學檢查:

⑴實時超聲顯像(us):超聲顯像以其顯示實質軟組織臟器病變的靈敏度高和對人體組織影響小兩大特點以及費用低廉而廣泛用于臨床,隨小肝癌逐漸增大超聲顯像顯示內部回聲由低回聲高回聲、混合回聲變化。直徑小于2cm的腫瘤常見低回聲結節型;2~3cm者顯示低回聲與周圍回聲頻率相同;3~5cm者多為周圍低回聲;而5cm以上者多為高回聲或混合回聲。隨腫瘤增大除上述多型性和多變性特點外,肝細胞癌尚具以下特征:①聲暈 (Halo)具有清晰的腫瘤包膜,結節中心呈比較均勻高回聲而鄰近包膜部位為一低回聲暗環為“聲暈”,系纖維包膜或解釋為腫瘤周圍血管。②結節中結節:在高回聲型腫瘤區內具有不同回聲的結節,提示肝細胞癌中生長的新瘤灶。超聲顯像在作肝癌定位外,并可顯示門脈主干及其分枝內有否癌栓形成,了解腫塊與大血管的解剖關系,有否癌腫播散及腹腔內淋巴結轉移,對術前確定治療方案,估計切除可能性及選擇肝動脈栓塞適應證和術后監測復發均有重要價值。

近年來,彩色多普勒血流成像已廣泛用于臨床,除顯示占位病變外尚可顯示測量進出腫瘤的血流,以鑒別占位病灶的血供情況,推測腫瘤性質。超聲導引下穿刺活檢和瘤內局部注射已廣泛用于小肝癌的診斷和治療。采用高分辯率的術中超聲顯像可精確定位以提高手術切除率。

⑵電子計算機斷層掃描(CT) 在各種影像檢查中,CT最能反映肝臟病理形態表現,如病灶大小、形態、部位、數目及有無病灶內出血壞死等。從病灶邊緣情況可了解其浸潤性,從門脈血管的癌栓和受侵犯情況可了解其侵犯性,CT被認為是補充超聲顯像估計病變范圍的首選非侵入性診斷方法。肝癌的CT表現,平掃表現:病灶一般為低密度,低于周圍肝實質密度,部分病灶周圍有一層更低密度的環影(暈圈征)。結節型邊緣較清楚,巨塊型和混合型邊緣多模糊和部分清楚。增強表現:靜脈注射碘造影劑后病灶和肝組織密度得到不到程度的提高,謂之增強。包括:

①動態增強掃描;采用團注法動態掃描或螺旋CT快速掃描,早期(肝動脈期)病灶呈高密度增強,高于周圍正常肝組織時間10~30秒,隨后病灶密度迅速下降,接近正常肝組織為等密度,此期易遺漏;病灶密度繼續下降肝組織呈低密度灶,此期可持續數分鐘,動態掃描早期增強圖易于發現腫塊直徑小于1cm或1~2cm的衛星灶,亦有腲于小病灶的發現。

②非動態掃描:普通掃描每次至少15秒以上,故病灶所處肝臟層面可能落在上述動態掃描的任何一期而呈不同密度,極大部分病灶落在低密度期,因此病灶較平掃時明顯降低。門脈系統及其他系統受侵犯的表現:原發性肝癌門靜脈系統癌栓形成率高,增強較長顯示未強化的癌栓與明顯強化的血液間差異大,表現條狀充盈缺損致門脈主干或分支血管不規則或不顯影像。少數病人有下腔靜脈癌栓形成。肝門侵犯可造成肝內膽管擴張,偶見腹膜后淋巴結腫大,腹水等。肺部轉移在胸部CT檢查時呈現異常,比X線胸處敏感。

近年來新的CT機器不斷更新,CT檢查技術的不斷改進,尤其是血管造影與CT結合技術如肝動脈內插管直接注射造影劑作CT增強的CTA(CT-Angiography)、於腸系膜上動脈或脾動脈注射造影劑于門靜脈期行CT斷層掃描(CTAP),以及血管造影時肝動脈內注入碘化油后間隔2~3周行CT平掃的Lipiodol-ct,(Lp-CT)等方法,對小肝癌特別是1cm以的微小肝癌的檢出率優于CT動態掃描。但上述多種方法中仍以CT平掃加增強列為常規,可疑病灶或微小肝癌選用CTA和CTAP為確診的最有效方法。

⑶磁共振成像(MRI):肝癌時T1和T2馳豫時間延長,半數以上病例T1加權圖腫瘤表現為較周圍肝組織低信號強度或等信號強度,而在T1加權圖上均顯示高信號強度。原發性肝癌MRI的特性表現:

①腫瘤的脂肪變性,T1馳豫時間短,T1加權圖產生等或高信號,T2加權圖示不均勻的高信號強度,病灶邊緣不清楚,而肝癌伴纖維化者T1馳豫時間長則產生低信號強度。

②腫瘤包膜存在,T1加權圖表現為腫瘤周圍呈低信號強度環,T2加權圖顯示包膜不滿意。

③腫瘤侵犯血管,MRI優點是不用注射造影劑即可顯示門靜脈肝靜脈分枝、血管的受壓推移,癌栓時T1加權圖為中等信號強度,T2加權圖呈高信號強度。

④子結節在T2加權圖為較正常肝實質高的信號強度。

⑷原發性肝癌血管造造影:非損傷性方法如超聲、CT、MRI已能發現很多小肝癌。但血管造影在肝癌的診斷中仍占一定地位,對 2觀以下的小肝癌造影術往往能更精確迅速地作出診斷。目前國內外仍沿用Seleinger經皮穿刺激股動脈插管法行肝血管造影,以扭曲型導管超選擇成功率最高,為診斷肝癌,了解肝動脈走向和解剖關系,導管插入肝總動脈或肝固有動脈即可達到目的,如疑血管變異可加選擇性腸系膜上動脈造影。如目的在于栓塞治療,導管應盡可能深入超選擇達接近腫瘤的供血動脈,減少對非腫瘤區血供影響。肝癌的血管造影表現有:

①腫瘤血管和腫瘤染色,是小肝癌的特征性表現,動脈期顯示腫瘤血管增生紊亂,毛細血管期示腫瘤染色,小肝癌有時僅呈現腫瘤染色而無血管增生。治療后腫瘤血管減少或消失和腫瘤染色變化是判斷治療反應的重要指標。

②較大腫瘤可顯示以下惡性特征如動脈位置拉直、扭曲和移位;腫瘤湖,動脈期造影劑積聚在腫瘤內排空延遲;腫瘤包繞動脈征,腫瘤生長浸潤使被包繞的動脈受壓不規則或例僵直;動靜脈瘺,即動脈期顯示門靜脈影;門靜脈癌栓形成,靜脈期見到門靜脈內有與其平行走向的條索狀“絨紋征”提示門靜脈已受腫瘤侵犯,有動靜脈瘺同時存在時此征可見于動脈期。血管造影對肝癌檢測力取決于病灶新生血管多少,多血管型肝癌即使2cm以下或更小亦易顯示。近年來發展有數字減影血管造影(DSA),即利用電子計算機把圖像的視頻信號轉換成數字信號,再將相減后的數據信號放大轉移成視頻信號,重建模擬圖像輸出,顯示背景清晰,對比度增強的造影圖像。肝血管造影檢查意義不僅在診斷,鑒別診斷,在術前或治療前要用于估計病變范圍,特別是了解肝內播散的子結節情況;血管解剖變異和重要血管的解剖關系以及門靜脈浸潤可提供正確客觀的信息。對送煤手術切除可能性和徹底性以及決定合理的治療方案有重要價值。血管造影檢查不列入常規檢查項目,僅在上述非創傷性檢查不能滿意時方考慮應用。此外血管造影不僅起診斷作用,有些不宜手術的患者可在造影時立即進行化療栓塞或導入抗癌藥物或其他生物免疫制劑等。

⑸放射性核素顯像 肝膽放射性核素顯像是采用γ照像或單光子發射計算機斷層儀(SPECT)近年來為提高顯像效果致力於,尋找特異性高、親和力強的放射性藥物,如放射性核素標記的特異性強的抗肝癌的單克隆抗體或有關的腫瘤標志物的放射免疫顯象診斷已始用于臨床,可有效的增加放射活性的癌/肝比;99mTc-PMT(99mTc-吡多醛五甲基色氨酸)為一理想的肝膽顯像劑,肝膽通過時間短,肝癌、肝腺瘤內無膽管系統供膽汁排泄并與PMT有一定親和力故可在肝癌、肝腺瘤內濃聚停留較長時間,在延遲顯像(2~5小時)時肝癌和肝腺瘤組織中的99mTc-PMT仍滯留,而周圍肝實質細胞中已排空,使癌或腺瘤內的放射性遠高于正常肝組織而出現“熱區”。故臨床應用于肝癌的定性定位診斷;如用于AFP陰性肝癌的定性診斷;鑒別原發性和繼發性肝癌;肝外轉移灶的診斷和肝腺瘤的診斷。由于肝細胞癌陽性率僅60%左右,且受儀器分辯力影響,2cm以內的病變尚難顯示,故臨床應用尚不夠理想。

3、肝組織活檢或細胞學檢查 近年來在實時超聲或CT導引下活檢或細針穿刺行組織學或細胞學檢查,是目前獲得2cm直徑以下小肝癌確診的有效方法。但近邊緣的肝癌易引起肝癌破裂,此外,并有針道轉移的危險。

綜上所述,若AFP明顯升高,加上典型超導圖像可初步診斷原發性肝癌;對AFP陰性或低濃度者應適當選擇AFP以外的肝癌標志物,影象診斷亦有定性、定位診斷價值,CT檢查造影劑增強或動態增強掃描,有助于肝癌診斷。磁共振的特征性表現可助肝癌的診斷和鑒別診斷,放射免疫顯象診斷有較高特異性。微小肝癌的診斷和與某些小的良性病變的鑒別尚有待深入研究。

肝癌的實驗室檢查指標主要包括肝癌標志物、肝功能、肝炎病毒標志物、免疫功能指標等。

1.肝癌標志物 理想的肝癌標志物,應該是存在于患者血清中,具有高度的靈敏度和特異性,而且能正確反映其負荷程度,使之能用于輔助診斷、療效評估、預后判定、復發與否的標志。

①甲胎蛋白(AFP):眾所周知,AFP是當前診斷肝癌最有特異性的標志物,但仍存在30%~40%的假陰性和2%假陽性問題。目前文獻已報道的肝癌標志物達數十種之多,主要為以下幾類:AFP、AFP單抗、AFP異質體。

②血清酶:γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)及其同工酶、巖藻糖苷酶(AFU)、α1-抗胰蛋白酶(AAT)、醛縮酶同工酶A(ALD-A)、堿性磷酸酶同工酶Ⅰ(ALP-Ⅰ)、5’-核苷磷酸二酯酶同工酶V(5-NPP-Ⅴ)、丙酮酸激酶同工酶(PyK)、胎盤型?a href="http://xbk.39.net/xbk/9b445.html" target="_blank" class=blue>入贅孰腟-轉移酶(GST)等。

③其他標記物如異常凝血酶原(DCP)、鐵蛋白和酸性鐵蛋白等。在尋找新的更有效的特異性肝癌標志物同時,人們也對肝癌已有的多種標志物進行優化篩選、擇優組合、綜合觀察,大大提高了肝癌診斷準確性。

(1)AFP類標記物:

①AFP已成為目前肝癌診斷最好的標記物:自從1956年發現AFP,1964年證實從肝癌病人血清中可以檢測出AFP,并在20世紀60年代末廣泛應用于臨床以來,AFP已成為目前肝癌診斷最好的標記物。AFP由Bergstrand和Czar于1956年在人胎兒血清中首次發現,為一種胚胎專一性甲種球蛋白,由胚肝實質細胞和卵黃囊細胞合成。胎兒從6周開始血中出現AFP,至12周時達最高峰,含量在4g/L以上。出生5周后血清中AFP用常規方法已不能測出。放射免疫法測定正常人為1~20μg/L。1963年,Abelev首先發現小鼠接種肝癌可合成AFP,隨后Tatarinov在原發性肝癌患者血清中檢測到AFP,并由此廣泛地應用于臨床和普查。此外,妊娠、活動性肝病、生殖腺胚胎性腫瘤、繼發性肝癌和消化道癌中的少數也可呈血清AFP陽性。1977年,全國第1屆肝癌協作會議提出單項AFP檢測診斷原發性肝癌的標準:AFP對流法陽性或定量≥400μg/L,持續2個月以上,并能排除妊娠、活動性肝病、生殖腺胚胎性腫瘤者。將AFP檢測用于自然人群和高危人群普查以來,經大量研究證明AFP能夠提高亞臨床期肝癌的檢出率,從而使肝癌患者獲得的早期診斷、早期治療的機會明顯提高,五年生存率以數倍上升,成為目前檢測肝癌最有特異性的腫瘤標記物。AFP是由590個氨基酸組成的糖蛋白,糖分占4%,分子量為6.4萬~70萬,等電點4.75,沉降系數4.55,半衰期為3~7天。不同組織來源的AFP糖分及糖鏈結構存在異質性。分子結構大體相同,不同糖鏈或蛋白質等電點的AFP稱為AFP異質體(AFP variant)。AFP異質體可利用外源性植物凝集素和AFP糖鏈結合能力的差異進行分離。

②AFP的檢測方法:有瓊脂擴散法、對流免疫電泳法、血凝法、放射免疫測定、火箭電泳自顯影、酶聯免疫法等。其中擴散法和對流法因不夠敏感而較少采用。

③AFP的臨床應用價值:

A.AFP為臨床診斷原發性肝癌高度專一性的指標:臨床發現約60%~70%的原發性肝癌AFP升高,如按標準診斷,假陽性率僅為2%。

B.鑒別診斷原發性肝癌與其他肝病:原發性肝癌患者血清中AFP常持續500μg/L以上,ALT多正常或輕度升高。或AFP呈低濃度陽性,但多呈不斷上升或持續不變或呈馬鞍型改變,且與ALT動態變化不一致。而慢性活動肝病患者血清中AFP含量很少在400μg/L以上,AFP升高常為一過性的,不超過2個月,且與ALT變化相平行。檢測AFP異質體更有利于鑒別。扁豆凝集素(LCA)結合型AFP在慢性肝炎、肝硬化患者中只占AFP總量的3%~6.3%,而在原發性肝癌中占45%~47.8%。以LCA結合型AFP的百分含量≥25%作為肝癌診斷標準,敏感性為73.5%~84.3%,特異性為97%~98.6%。

C.提高早期診斷率:能在肝癌臨床癥狀出現前6~12個月作出診斷,通過普查,早期發現肝癌。上海市197l~1976年普查196萬人,檢出300例,其中亞臨床肝癌134例,占44.4%。

D.評價手術或其他療法的療效,判斷預后:AFP陽性肝癌根治性切除的,AFP在術后1~2個月內轉陰。術后AFP不能降至正常或降而復升者,提示有癌細胞殘存。是反映病情動態變化和評估療效的敏感指標,觀察肝癌患者經其他療法后的AFP變化,亦可判斷療效和估計預后。

E.早期發現術后復發與轉移:術后每月用AFP及B超監測隨訪,可早期發現復發癌以便及時治療。兩年后檢查的間隔時間可相對延長。能檢出根治性切除術后亞臨床期復發與轉移。

④肝癌診斷標準:1977年制訂的肝癌診斷標準為如無其他肝病活動依據,排除妊娠和生殖腺胚胎性腫瘤,AFP≥500μg/L持續1個月或AFP≥200μg/L持續2個月者即可診斷肝癌。近年來,結合影像學檢查對肝癌診斷的標準又進行了補充。1990年全國腫瘤防治辦公室和中國抗癌協會合編的《中國常見惡性腫瘤診治規范原發性肝癌》補充如下:

A.如無其他肝病依據,對流法或放射免疫法AFP>400μg/L持續4周以上,并能排除妊娠、活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤及轉移性肝癌者。

B.影像學檢查有明顯肝實質性占位病變,能排除肝血管瘤和轉移性肝癌,并具有下列條件之一者:a.AFP≥200μg/L;b.典型的原發性肝癌影像學表現;c.無黃疸而ALP或GGT明顯增高;d.遠處有明確的轉移性病灶或血性腹水,或在腹水中找到癌細胞;e.明確的乙型肝炎標志陽性的肝硬化。




診斷鑒別:

原發性肝癌的臨床病象極不典型,其癥狀一般多不明顯,特別是在病程早期。通常5cm以下小肝癌約70%左右無癥狀,無癥狀的亞臨床肝癌亦70%左右為小肝癌。癥狀一旦出現,說明腫瘤已經較大,其病勢的進展則一般多很迅速,通常在數周內即呈現惡病質,往往在幾個月至1年內即衰竭死亡。臨床病象主要是兩個方面的病變:①肝硬化的表現,如腹水、側支循環的發生,嘔血及肢體的水腫等;②腫瘤本身所產生的癥狀,如體重減輕、周身乏力、肝區疼痛及肝臟腫大等。肝癌發展到一定階段后,可能出現一些易與肝炎、肝硬化、胃腸道、胰腺和膽道系統疾病相混淆的臨床癥狀。起病常隱匿,多在肝病隨訪中或體檢普查中應用AFP及B型超檢查偶然發現肝癌,此時病人既無癥狀,體格檢查亦缺乏腫瘤本身的體征,此期稱之為亞臨床肝癌。一旦出現癥狀而來就診者其病程大多已進入中晚期。不同階段的肝癌,其臨床表現有明顯差異。

1.主要的臨床癥狀有肝區疼痛、腹脹、乏力、納差、消瘦、發熱、黃疸以及肝臟進行性腫大或上腹腫塊等。

(1)肝區疼痛:是最常見、最主要的臨床癥狀。疼痛多為持續性隱痛、鈍痛、脹痛或刺痛,以夜間或勞累后明顯。肝區疼痛是由于腫瘤迅速增大使肝包膜張力增加,或包膜下癌結節破裂,或肝癌結節破裂出血所致。肝區疼痛部位與病變部位有密切關系。病變位于肝右葉,可表現為右季肋區痛;位于肝左葉則表現為胃脘痛;位于膈頂后部,疼痛可放射到肩部和腰背部。如突然發生劇痛,且伴有休克等表現,多為癌結節破裂大出血所致。

(2)納差、惡心、嘔吐:常因肝功能損害、腫瘤壓迫胃腸道所致,其中以納差為常見癥狀,病情越嚴重,癥狀越明顯。

(3)腹脹:因腫瘤巨大,腹水以及肝功能障礙引起。腹脹以上腹部明顯,特別在進食后和下午,腹脹加重。患者常自行減食以圖減輕癥狀,也常被誤認為消化不良而未引起重視,延誤診治。

(4)乏力、消瘦:由于惡性腫瘤的代謝、消耗過大和進食少等原因引起。早期可能不明顯,隨著病情的發展日益加重,體重也日漸下降,晚期極度消瘦、貧血、衰竭,呈惡病質。少數病情發展較慢的肝癌患者經休息和支持治療后,也可能出現暫時體重回升的情況。

(5)腹瀉:主要因肝功能不同程度地損害導致消化吸收能力的減退引起,也可因肝癌細胞轉移形成門靜脈癌栓所致。雖然此癥狀并不十分常見,有時也可作為肝癌的首發癥狀,常被誤認為胃腸道感染而誤診。腹瀉可不伴腹痛,一般進食后即腹瀉,大便多為不消化的食物殘渣,常無膿血,消炎藥物不能控制。病情嚴重時,每天大便十余次,可使病情迅速惡化。

(6)發熱:因腫瘤組織壞死、代謝產物增多以及腫瘤壓迫膽管合并膽管炎引起。無感染者稱為癌熱,多不伴寒戰。不明原因低熱是肝癌的一個常見癥狀,體溫一般在37.5℃~38℃之間,但炎癥性彌漫性肝癌多有高熱,體溫可達39℃以上,易被誤診為肝膿腫,應用抗生素治療往往無效,而用吲哚美辛(消炎痛)可以退熱。

(7)嘔血、黑便:以嘔血為主者,主要因為肝癌合并肝硬化,門靜脈高壓引起食管下段-胃底靜脈曲張破裂和急性胃黏膜病變所致。以黑便為主者則多由于門脈高壓性胃病或消化性潰瘍引起。由于肝功能損害,凝血功能下降導致的消化道出血少見。

(8)轉移癥狀:肝癌可轉移至肺、骨、胸膜、胃腸及淋巴結等。根據轉移的部位可引起相應的癥狀,如肺轉移可出現胸痛、咯血等,骨轉移可出現局部疼痛和病理性骨折等。

此外,臨床上可出現少數極易誤診的癥狀。部分病人肝臟不大,且肝癌包膜下癌結節破裂的臨床表現酷似膽囊炎,亦有因右肝癌結節破裂口較小,少量血液緩慢流至右下腹而誤診為闌尾炎。

其他癥狀尚有出血傾向,如牙齦、鼻出血,均與肝功能受損,凝血機制障礙、脾功能亢進有關。

2.體征 進行性肝大、脾大、黃疸、腹水、水腫以及肝掌、蜘蛛痣、腹壁靜脈曲張等常見體征,多在晚期出現。

(1)進行性肝臟腫大:是肝癌最常見的體征,肝臟突出在右肋下或劍突下時,上腹部可呈局限性隆起或飽滿,肝臟質地硬,表面高低不平,有大小不等的結節或巨塊,邊緣鈍而不整齊,常有不同程度的壓痛。右葉肝癌可致肝上界上移,肋下肝大但無結節;右葉肝癌常可直接觸及腫塊,往往有結節感;左葉肝癌可表現為劍突下腫塊,如左外葉肝癌,則腫塊右側有較明顯的切跡。在肝區腫瘤部位可聞及吹風樣血管雜音,這也是肝癌的一個特征性體征。其產生機制是由于肝癌動脈血管豐富而迂曲,粗大動脈突然變細和(或)由于肝癌結節壓迫肝動脈、腹主動脈而產生血流動力學變化所致。

(2)黃疸:一般出現在晚期,多為阻塞性黃疸,少數為肝細胞性黃疸。阻塞性黃疸常因癌腫壓迫或侵入膽管,或肝門轉移性淋巴結腫大壓迫膽總管造成阻塞所致;肝細胞性黃疸可由于癌組織肝內廣泛浸潤或合并肝硬化或慢性活動性肝炎引起。

(3)門脈高壓:由于肝癌常伴有肝硬化或癌腫侵犯門靜脈形成癌栓,兩者均可使門靜脈壓力增高,從而出現一系列門脈高壓的臨床表現,如腹水、脾大、側支循環開放,腹壁靜脈顯露等。腹水增長迅速,血性腹水常因癌腫侵犯肝包膜或癌結節破裂所致,偶因腹膜轉移所致。此外,還有蜘蛛痣、肝掌、皮下出血、男性乳房發育、下肢水腫等征象。

肝癌發生轉移的部位可以出現相應體征,如肺部呼吸音異常、胸腔積液等。

上述癥狀和體征不是每例原發性肝癌患者都具有,相反有些病例常以某幾個征象為其主要表現,因而于入院時往往被誤診為其他疾病。了解肝癌可以有不同類型的表現,當可減少診斷上的錯誤。

3.伴癌綜合征 伴癌綜合征是指原發性肝癌患者由于癌腫本身代謝異常或癌組織對機體產生的各種影響而引起的一組癥候群。臨床表現多種多樣,比較常見的有紅細胞增多癥、低血糖癥、高血鈣癥、高纖維蛋白原血癥、血小板增多癥、高膽固醇血癥等。伴癌綜合征僅見于少部分肝癌患者,這些癥狀有時先于肝癌局部癥狀出現,甚至成為首發癥狀,如能及早認識,可提供診斷線索,使肝癌獲得早期治療的機會。同時,對某些癥狀的及時處理,有助于減輕患者痛苦,延長患者生命,因此,應引起臨床醫師的重視。

(1)紅細胞增多癥:肝癌伴細胞增多癥的發生率約2%~10%,外周血白細胞、血小板往往正常,骨髓象顯示紅系增生活躍,體內紅細胞生成素(EPO)水平往往增高。有實驗表明:在肝癌細胞漿內存在EPO,而癌旁肝細胞和非實質性細胞中則無;免疫電鏡發現肝癌細胞內質網腔內可見EPO反應產物,提示可能是由肝癌細胞生成的。有人認為:肝硬化患者出現紅細胞增多癥是肝細胞趨于惡性轉化或已經發生肝癌的一項可靠指標。

(2)低血糖癥:10~30%患者可出現,系因肝細胞能異位分泌胰島素或胰島素樣物質;或腫瘤抑制胰島素酶或分泌一種胰島β細胞刺激因子或糖原儲存過多;亦可因肝癌組織過多消耗葡萄糖所致。此癥嚴重者可致昏迷、休克導致死亡,正確判斷和及時對癥處理可挽救病人避免死亡。低血糖癥是肝癌常見的伴癌綜合征之一,國外報道其發生率達300%,往往在巨塊型肝癌患者中多見。發生機制為:

①肝癌常伴有肝硬化,肝功能低下,調節糖代謝能力下降,可以出現低血糖癥。

②肝功能減退使胰島素滅活減緩。

③肝癌及癌旁肝細胞可以自分泌胰島素樣生長因子(IGFs),促進血糖的降低。

(3)高血鈣癥:高血鈣癥的發生是由于肝癌組織分泌異位甲狀旁腺激素所致。臨床特征為高血鈣、低血磷表現,此特點可與腫瘤骨轉移加以鑒別。肝癌伴高血鈣癥需注意與原發性甲狀旁腺功能亢進鑒別。當出現高血鈣危象如嗜睡、精神異常、昏迷時,易被誤診為肝癌腦轉移或肝性腦病,應予高度重視。

(4)高膽固醇血癥:國外報道肝癌伴高膽固醇血癥的發生率高達38%,發病機制目前尚不清楚。根據現有的研究資料分析,具有以下特點:①塊狀型肝癌多見;②患者血清AFP與膽固醇的改變相平行。經手術切除后血清中AFP和膽固醇水平呈一致性下降,復發時可再次重新一致性升高。因此,血清膽固醇水平可作為肝癌伴高膽固醇血癥患者手術切除或肝動脈栓塞后腫瘤復發的參考指標。

(5)血小板增多癥:惡性腫瘤可以引起繼發性血小板增加,肝癌伴血小板增多的原因可能與血小板生成素的增加有關。經手術、肝動脈栓塞等有效治療后,血小板數目可降低。肝癌合并血小板增多癥的特點有:

①外周血小板數目增多,多數波動在400×109/L~1000×109/L之間。

②少見血栓形成及出血。

③骨髓象可見巨核細胞和血小板增多。

(6)高纖維蛋白原血癥:肝癌合并高纖維蛋白原血癥僅見個案報道,可能與肝癌異常蛋白合成有關。經手術切除癌腫后纖維蛋白原水平可降至正常,而未能切除癌腫的患者其水平則高居不下,因此血中纖維蛋白原水平可以作為肝癌術后療效判斷的標志之一。研究發現,28P陰性的肝癌患者可以出現高纖維蛋白原血癥。因此,對原因不明的纖維蛋白原增高的患者,即使AFP陰性,亦應加強檢查和隨訪,以排除HCC存在的可能。

肝癌伴癌綜合征尚有降鈣素增高、類癌綜合征、肥大性關節炎及性征變化等表現,但較罕見。

(7)其他全身癥狀:其他罕見的尚有高脂血癥:高鈣血癥、類癌綜合征、性早期和促性腺激素分泌綜合征、皮膚卟啉癥和異常纖維蛋白原血癥等,可能與肝癌組織的異常蛋白合成、異位內分泌及卟啉代謝紊亂有關。

4.分型 根據患者的年齡不同、病變之類型各異,是否并有肝硬化等其他病變亦不一定,故總的臨床表現亦可以有甚大差別。一般患者可以分為4個類型:

(1)肝硬化型:患者原有肝硬化癥狀,但近期出現肝區疼痛、肝臟腫大、肝功能衰退等現象;或者患者新近發生類似肝硬化的癥狀如食欲減退、貧血清瘦、腹水、黃疸等,而肝臟的腫大則不明顯。

(2)肝膿腫型:患者有明顯的肝臟腫大,且有顯著的肝區疼痛,發展迅速和伴有發熱及繼發性貧血現象,極似肝臟的單發性膿腫。

(3)肝腫瘤型:此型較典型,患者本屬健康而突然出現肝大及其他癥狀,無疑為一種惡性腫瘤。

(4)癌轉移型:臨床上僅有癌腫遠處轉移之表現,而原發病灶不顯著,不能區別是肝癌或其他癌腫;即使肝臟腫大者亦往往不能鑒別是原發性還是繼發性的肝癌。

上述幾種類型以肝腫瘤型最為多見,約半數患者是以上腹部腫塊為主訴,其次則為肝膿腫型,約1/3以上的病例有上腹部疼痛和肝臟腫大。肝癌的發生雖與肝硬化有密切關系,但臨床上肝癌患者有明顯肝硬化癥狀者卻不如想象中之多見。除上述幾種主要類型外,鐘學禮等(1956)曾描述肝癌尚有突出地表現為阻塞性黃疸、腹腔內出血、血糖過低、膽囊炎和膽石癥、慢性肝炎及腹內囊腫等現象者,共計將肝癌分成10種類型。此外,林兆耆等(1962)尚觀察到肝癌患者有時周圍血中白細胞數和中性粒細胞的百分比顯著增加,骨髓檢查則顯示粒細胞顯著增生,類似白血病;亦有因原發性肝癌細胞轉移至腰椎引起損壞,表現為脊髓截癱者,其實即是癌腫轉移的一種表現而已。

從20世紀60年代采用AFP檢測和80年代B超、CT、MR及肝血管造影等新的影像診斷技術問世以來,肝癌的診斷水平有了迅速提高,我國臨床診斷的準確率已達90%以上,可以發現很多無臨床癥狀的小肝癌。但由于肝癌早期癥狀不明顯,中、晚期癥狀又多樣化,AFP雖對原發性肝細胞癌有特異性,但在臨床上尚有20%~30%的肝癌患者AFP為陰性,因此,在肝癌的診斷過程中必須根據詳細的病史、體格檢查和各項檢驗數據以及某些特殊檢查結果(如影像學檢查)加以認真地分析,從而作出正確診斷。目前對原發性肝癌的診斷可以從以下幾個方面進行分析。

原發性肝癌的診斷標準為:

1.病理診斷 單憑發病史、癥狀和體征及各種化驗資料分析,最多僅能獲得本病的擬診,而確切的診斷則有賴于病理檢查和癌細胞的發現,臨床上大多通過

①肝臟穿刺,

②腹水或胸腔積液中找癌細胞,

③鎖骨上或其他淋巴結或轉移性結節之活組織檢查,

④腹腔鏡檢查,

⑤剖腹探查等不同的方法來達到確定診斷的目的。

2.臨床診斷 2001年9月在廣州召開的第8屆全國肝癌學術會議上正式通過了“原發性肝癌的臨床診斷標準”,介紹如下: 診斷標準:

①AFP≥400μg/L,能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉移性肝癌,并能觸及腫大、堅硬及有大結節狀腫塊的肝臟或影像學檢查有肝癌特征的占位性病變者。

②AFP<400μg/L,能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉移性肝癌,并有兩種影像學檢查有肝癌特征的占位性病變或有兩種肝癌標志物(DCP、GGTⅡ、AFU及CA19-9等)陽性及一種影像學檢查有肝癌特征的占位性病變者。

③有肝癌的臨床表現并有肯定的肝外轉移病灶(包括肉眼可見的血性腹水或在其中發現癌細胞)并能排除轉移性肝癌者。

3.常見臨床類型 1977年全國肝癌協會根據臨床表現將肝癌分為三個型:

(1)單純型:臨床和化驗無明顯肝硬化表現者。

(2)硬化型:臨床有明顯肝硬化表現和/或化驗檢查符合肝硬化。

(3)炎癥型:病情進展迅速,伴有持續性癌性發熱或谷丙轉氨酶明顯升高者。

4.臨床分期

(1)Ⅰ期 無明顯肝癌體征,癌結節小于5cm。

(2)Ⅱ期 癥狀較輕,一般情況尚好,癌腫局限一葉或半肝。

(3)Ⅲ期 有惡病質,黃疸、腹水、肝外轉移、多為結節型或彌漫型,癌腫超過半肝,預后差。

原發性肝癌有時須與下列疾病相鑒別。

(一)繼發性肝癌(secondary liver cancer)肝臟血源豐富,其他癌腫可轉移至肝臟。我校病理解剖資料,繼發性肝癌為原發性肝癌的1.2倍,其中以繼發于胃癌的最多,其次為肺、結腸、胰等的癌腫。繼發性肝癌大多為多發性結節,臨床以原發癌表現為主,少數可僅有繼發性肝癌的征象如肝腫大、肝結節、肝區痛、黃疸等。除個別來源于胃、結腸、胰的繼發性肝癌病例外,血清AFP多呈陰性。

(二)肝硬化、肝炎 原發性肝癌常發生在肝硬化基礎上,兩者鑒別常有困難。鑒別在于詳細病史、體格檢查聯系實驗室檢查。肝硬化病情發展較慢有反復,肝功能損害較顯著,血清AFP陽性多提示癌變。少數肝硬化、肝炎患者也可有血清AFP升高,但通常為“一過性”且往往伴有轉氨酶顯著升高,而肝癌則血清AFP持續上升,往往超過500ng/ml,此時與轉氨酶下降呈曲線分離現象。甲胎蛋白異質體LCA非結合型含量>75%提示非癌肝病。

(三)肝膿腫 臨床表現發熱、肝區疼痛和壓痛明顯,反復多次超聲檢查常可發現膿腫的液性暗區。超聲導引下診斷性肝穿刺,有助于確診。

(四)其他肝臟良性腫瘤或病變 如血管瘤、肝囊腫、肝包蟲病、膽嚇癌、膽管癌、結腸肝曲癌、胃癌、胰腺癌及腹膜后腫瘤等易與原發性肝癌相混淆。除甲胎蛋白多為陰性可助區別外,病史、臨床表現不同,特別超聲、CT MRI等影像學檢查、胃腸道X線檢查等均可作出鑒別診斷。目前與小肝癌相混淆的肝臟良性病變如腺瘤樣增生、肝硬化再生結節、局灶性結節性增生等鑒別尚有一定困難,定期隨訪必要時作實時超聲引導下穿刺活檢可助診斷。不能排除惡性腫瘤時為不失早期根治機會必要時亦可考慮剖腹探查。

在鑒別診斷方面,需要與肝癌相鑒別的疾病很多,從臨床角度看可以分為AFP陽性和AFP陰性兩大類進行鑒別。

1.甲胎蛋白陽性肝癌的鑒別診斷 AFP>500μg/L除原發性肝癌外,尚可見妊娠、新生兒、生殖腺胚胎性腫瘤、急慢性肝炎、肝硬化、肝內膽管結石、胃癌及胰腺癌肝轉移、前列腺癌等,因此在鑒別診斷中應該注意性別、年齡、地區、病史、體征及相應檢查資料綜合分析。

(1)妊娠:妊娠期可以有AFP增高,但一般不超過400μg/L,妊娠16周以后濃度逐漸降低,分娩后1個月即恢復正常。如分娩后AFP仍持續保持高水平,應結合酶學、影像學等進一步檢查確定。

(2)生殖腺胚胎瘤:因其為胚胎源性腫瘤,多含卵黃囊成分,故AFP增高,結合婦科或男科檢查體檢和影像學檢查,基本上可以肯定或排除來源于睪丸或卵巢的腫瘤。

(3)胃癌、胰腺癌伴肝轉移:有肝轉移的胃癌常見AFP升高,個別可大于400μg/L,如肝內未發現占位性病變,應注意胃腸道檢查。如肝內存在大小相似多個占位性病變則提示轉移性肝癌,可以通過檢測AFP異質體、癌胚抗原(CEA)及影像學檢查加以判別,內鏡結合病理學診斷,可以確定腫瘤的原發灶來源。另外,肝病背景資料也是輔助診斷的重要參考依據。



并發癥:

并發癥可由肝癌本身或并存的肝硬化引起,常見于病程晚期,故常是致死的原因。

原發性肝癌的并發癥可由肝癌本身或并存的肝硬化所引起。這些并發癥往往也是導致或促進患者死亡的原因。

1.肝癌結節破裂出血 肝癌自發性破裂出血是肝癌最常見的并發癥之一,發生率約為5.46%~19.8%。肝癌破裂出血的臨床表現為上腹部疼痛。出血量較大者可在短時間內出現低血壓、休克、腹水等表現;如出血緩慢,臨床癥狀可不明顯,僅表現為貧血癥狀,直到影像學檢查或腹腔穿刺時才被發現。有相當一部分病人,以腹痛等類似急腹癥的臨床表現作為首發癥狀,其中許多已發生肝癌結節破裂,所以,臨床上遇到既往有慢性肝病病史,無明顯原因的突發性腹痛、腹腔穿刺抽出不凝固血液,能夠排除其他內臟出血,應考慮到肝癌結節破裂出血的可能。對已明確診斷的肝癌患者,診斷自不困難。B超、CT等影像學檢查可以提供肝癌破裂出血的直接證據。

肝癌破裂出血患者往往因凝血功能障礙,非手術治療難以止血,死亡率幾乎達100%,因此,只要患者一般情況能耐受手術,應積極爭取手術探查,止血治療。

(1)手術適應證:

①診斷明確的肝癌自發性破裂出血伴休克或短期內血紅蛋白迅速下降者。

②估計能行肝癌切除或其他有效治療者。

③不能排除其他原因的內臟出血。

④肝功能代償良好,無肝性腦病、大量腹水或其他重要臟器功能障礙者。

(2)手術方法有:

①局部填塞縫合術。

②肝動脈結扎術。

③肝動脈栓塞術。

④微波高溫固化止血法。

⑤肝葉或段切除術。

2.肝性腦病 肝性腦病是由于肝癌晚期肝功能嚴重損害而導致失代償表現,是肝癌常見的一種嚴重并發癥,也是肝癌死亡的重要原因之一。肝性腦病的臨床表現主要包括兩大方面:一是肝病功能損害表現,二是腦病表現。腦病表現可歸納為兩類:一類是精神錯亂,如神志恍惚、沉默、情緒低沉、講話緩慢、口齒不清、定向能力和理解力下降,書寫錯誤,不能完成簡單運算和智力動作,睡眠改變,后期可出現木僵、嗜睡、最終發生昏迷,部分患者有欣快感和幼稚行為,酷似精神分裂癥;第二類是動作行為異常,常出現運動、共濟一平衡失調表現,以撲翼樣震顫最具特征性。腦電圖檢查可見異常腦電波。

根據患者臨床表現將肝性腦病分為四期。

Ⅰ期為前驅期,患者出現輕度性格改變。

Ⅱ期為昏迷前期,出現精神錯亂、意識模糊,肌張力增高,腱反射亢進,可出現撲翼樣震顫,腦電圖出現θ波。

Ⅲ期為昏睡期,患者以昏睡為主,可有撲翼樣震顫,腦電圖出現明顯的θ波和三相慢波。

Ⅳ期為昏迷期,患者處于昏迷狀態,反射消失,腦電圖出現δ波。

根據其臨床過程分為3種類型,即急性型、慢性型和中間型。肝癌所致的腦病多屬中間型。

肝性腦病是在肝功能衰竭的基礎上產生的,所以對肝癌患者,要注意護肝治療,避免使用損害肝臟的藥物,保持水、電解質平衡,防止感染和消化道出血的發生。在治療上應消除肝性腦病的誘因,控制感染,減少氨的攝入和體內形成,促進氨的排泄,改善肝功能,促進肝細胞再生,應用支鏈氨基酸、廣譜抗生素以及對癥支持治療。

3.消化道出血 大多數因肝硬化或癌栓導致門靜脈高壓,引起食管胃底靜脈曲張破裂而出血。患者常因出血性休克或誘發肝性腦病而死亡。此外晚期肝癌患者亦可因胃腸道黏膜糜爛、潰瘍加上凝血功能障礙而引起廣泛滲血等現象。肝癌病人合并消化道出血的原因有:

(1)食管胃底靜脈曲張:肝癌患者常合并有肝硬化,肝硬化患者常因門脈高壓導致食管胃底靜脈曲張,而肝癌及門靜脈癌栓可以加重門靜脈高壓,使食管胃底靜脈曲張破裂出血。

(2)門脈高壓性胃病:由于門靜脈高壓,導致胃黏膜血流減少,黏膜下層廣泛水腫,黏膜缺血、缺氧、代謝障礙、胃黏膜屏障受損功能降低。

(3)凝血功能障礙:肝癌患者肝功能降低導致凝血因子合成減少,纖維蛋白溶解性增高及血小板質量異常,導致凝血障礙,一旦發生消化道出血,常常不易自行停止。

(4)肝癌結節破裂出血,血液可自膽道系統流出,排入腸道。

(5)肝癌轉移,直接浸潤胃腸道黏膜血管,引起消化道出血。

肝癌合并消化道出血的治療主要為止血和抗休克,包括止血藥物、休息、輸注新鮮血液等。根據不同原因的出血可采用不同的止血措施。食管胃底靜脈曲張破裂出血可采用三腔二囊管壓迫止血,硬化劑多點注射或圈套套扎止血;門脈高壓性胃病口服或靜注質子泵抑制劑及黏膜保護劑等。保守治療無效時可考慮手術止血治療。由于這一類病人常不能耐受肝葉切除術,因此盡可能在手術中采取腫瘤局部治療。

4.血性胸腹水 膈面肝癌可直接浸潤或經血流或淋巴轉移引起血性胸水,常見于右側。

5.繼發感染 因癌腫長期的消耗,抵抗力減弱,尤其在放射和化學治療后血白細胞下降者,易并發各種感染,如肺炎、腸道感染、真菌感染等。

6.其他并發癥 原發性肝癌因長期消耗,機體抵抗力減弱或長期臥床等而易并發各種感染,尤其在化療或放療所致白細胞降低的情況下,更易出現肺炎、敗血癥、腸道及真菌感染等并發癥。靠近膈面的肝癌可直接浸潤,或通過淋巴路、血路轉移引起血性胸腔積液。也可因癌破裂或直接向腹腔浸潤、播散而出現血性腹水。此外,也有人報道因肝靜脈癌栓而導致右心房癌栓阻塞經手術摘除成功的病例。Ehrich報道1例急性右心房癌栓阻塞,經手術摘除的癌栓大約8cm×6cm×10cm,病理報告為原發性肝細胞癌轉移性癌栓。



治療:

(一)治療

早期治療是改善肝癌預后的最主要因素。早期肝癌應盡量采取手術切除。對不能切除的大肝癌亦可采用多模式的綜合治療。

原發性肝癌的治療以根治性切除療效最佳;對不能切除的肝癌,可通過手術或非手術的綜合療法,使腫瘤縮小后再行2期或2步切除,抑或達到減緩腫瘤發展,延長生存期的目的;某些類型的小肝癌可以通過各種非手術方法的局部治療而達到治愈的目的;晚期患者無法耐受各種治療時,應以保肝、改善全身狀況及對癥處理為主,以減輕痛苦,提高生活質量。對手術、化療、放療、中醫中藥、免疫治療和其他支持療法、對癥處理等綜合措施,要從整體出發,針對病情合理選用,才能達到提高療效的目的。

1.肝癌的化學治療

(1)全身化療:全身化療是肝癌藥物治療最基本的方法,應用廣泛,可采用口服、靜脈注射、腹腔注射、腹腔動脈或肝動脈灌注以及灌腸等多種途徑給藥。

為了減輕全身化療的毒副作用,提高肝癌的治療效果,臨床上進行了許多藥物應用研究發現,聯合化療較單一化療療效好且副作用輕。目前治療肝癌的常用化療藥物有氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物、多柔比星(阿霉素)、順鉑(DDP)、絲裂霉素(MMC)等。

氟尿嘧啶(5-Fu)是治療消化系統腫瘤最常用的藥物,它在體內轉變為5-氟尿嘧啶脫氧核苷,可以抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶,阻斷尿嘧啶脫氧核苷酸轉變為胸腺嘧啶脫氧核苷,干擾DNA的生物合成,主要為S期特異性藥物。但氟尿嘧啶(5-Fu)在體內轉化為5-氟尿嘧啶核苷酸后,能摻入RNA中干擾蛋白質的合成,對其他各期細胞也有一定的治療作用。單用氟尿嘧啶(5-Fu)對肝癌療效不確切,據報道,氟尿嘧啶(5-Fu)單藥治療肝癌的有效率多在20%以下,患者生存期為2~5個月。氟尿嘧啶(5-Fu)的衍生物替加氟(呋喃氟尿嘧啶),自60年代應用臨床以來,發現其副作用為氟尿嘧啶(5-Fu)的1/7~1/4,化療指數為氟尿嘧啶(5-Fu)的2倍,對肝癌治療的有效率可達30%以上,患者生存期延長、腫塊明顯縮小、AFP水平下降,對原發性肝癌具有一定的療效。氟尿嘧啶(5-Fu)靜脈注射一般為10~12mg/(kg·d),連用3~5天后,劑量可減半,隔日靜脈注射一次,總量可達6~8g。替加氟(FT207)為800~1200mg/d,分四次口服,靜脈給藥15~20mg/(kg·d)。

多柔比星(阿霉素)具有一個蒽環平面,可以嵌入DNA堿基對之間并緊密地與DNA結合,因而在核酸中含較高濃度。由于其嵌合導致DNA空間結構改變,抑制DNA及DNA依賴性RNA的合成,是一種細胞周期非特異性藥物。在多柔比星(阿霉素)蒽環中可能存在的電子還原成游離基,具有高度活性,是殺死癌細胞的機制之一。目前認為多柔比星(阿霉素)是治療肝癌最有效的化療藥物之一,它進入體內后,在肝內聚集濃度最高,停留時間長,這一藥代動力學特點有利于對肝癌的治療。臨床應用多柔比星(ADM)治療肝癌較多,普遍認為它對肝癌具有較好的療效,顯效和有效率多在10%~30%,能使肝癌縮小或消退。多柔比星(ADM)治療肝癌的療效與地域有一定的關系,它對非洲肝癌療效優于歐美。另有報道認為多柔比星(ADM)療效與HBsAg有關,HBsAg陽性者療效較好,其機制不清。多柔比星(ADM)顯著的副作用是對心臟的毒性作用,這對多柔比星(阿霉素)的應用有一定的限制,長時間應用或一次性大劑量治療時,需注意監測患者心臟變化,如在治療過程中發現充血性心力衰竭的早期征象或心電圖肢體導聯QRS波群電壓低于治療前的70%時,應立即停止用藥。多柔比星(ADM)衍生物表柔比星(表阿霉素)與多柔比星(ADM)相比,具有高化療指數、低毒性的特點,尤其是在心臟毒性方面,副作用小。多柔比星(ADM)應用累積量在550mg/m2以上較容易出現心臟毒性反應,而表柔比星(表阿霉素)累積量一般在1000 mg/m2以上才會出現心臟毒性的臨床表現。表柔比星(表阿霉素)和多柔比星(ADM)只用于血管內注射,單次用量為60~80 mg/m2,每三周重復一次。聯合用藥時應減量。

絲裂霉素(MMC)是放線菌族的發酵產物,能與DNA共價結合交連,從而破壞細胞DNA結構,以達到對癌細胞的殺傷作用,屬于細胞周期非特異性抗癌藥。絲裂霉素對肝癌的治療效果尚不肯定。南非曾報道應用絲裂霉素治療肝癌無效,患者平均生存期僅34天;但來自日本的報道認為,絲裂霉素(MMC)治療肝癌能取得較好的效果,患者生存期超過一年,治療后可見癌灶壞死、纖維化。絲裂霉素(MMC)靜脈注射常用劑量4~6mg/次,2次/周。口服2~6mg,1次/d,80~120mg為一療程。

目前對肝癌仍以聯合化療為主,聯合用藥有協同抗癌作用,主要的毒副作用不重疊,所以具有高效和低毒副作用的特點。目前臨床較常用的聯合化療方案有:

①MAF方案:絲裂霉素(MMC)8mg/m2,靜滴,第1天,多柔比星(ADM)30 mg/m2,靜注,第7天,氟尿嘧啶(5-Fu)10mg/kg,靜滴,第1~8天。每3周為一周期,3個周期為一個療程。該方案對肝癌的完全緩解率(CR)和部分緩解率(PR)之和為27%。

②FMeA方案:氟尿嘧啶(5-Fu)325mg/m2,靜滴,第1~5天,6周1次,多柔比星(ADM)40~60mg/m2靜注,3~4周一次,司莫司汀(Me-CCNU )150mg/m2,第1天口服。6周為一療程,PR為21.1%。國內報道應用亞葉酸鈣(醛氫葉酸)與氟尿嘧啶(5-Fu)治療肝癌,氟尿嘧啶(5-Fu)500mg/m2,靜滴1~5天,多柔比星(ADM)40~60mg/m2,靜注,第1天,絲裂霉素(MMC)6~8mg/m2,靜注,第1天,亞葉酸鈣(醛氫葉酸)100mg,在靜滴氟尿嘧啶(5-Fu)后約2h靜注,3~4周為一周期,四個周期為一療程。40例中晚期原發性肝癌患者應用小劑量亞葉酸鈣(醛氫葉酸)與FM或MAF方案靜脈化療,PR為30%,一年生存率為20%。(2)經肝動脈介入栓塞及化療栓塞:經肝動脈介入栓塞(Transhepatic Arterial Embolization,TAE)和經肝動脈介入化療栓塞(Transhepatic Arterial Chemotherapy and Embolization,TACE)。肝癌起病隱匿,一經發現往往是中、晚期,常失去手術時機。肝癌術后5年復發率在90%左右。對這些腫瘤近年采用經導管肝動脈化療栓塞治療,取得了令人鼓舞的療效。正常肝臟接受門靜脈和肝動脈的雙重血液供應,其中約75%營養來自門靜脈,25%來自肝動脈,血氧供應約各占50%。肝癌組織的血液供應幾乎全部來自肝動脈,僅腫瘤周邊部分接受門靜脈的血液供應,阻斷肝動脈血流后,肝癌組織血液灌注量減少約90%~95%,而正常肝組織減少約35%,因此對正常肝組織損害不大。

目前該法主要用于多發的或較大腫瘤不宜切除者,以及部分肝功能代償不良,不能耐受手術的肝癌和肝癌術后復發的治療。門靜脈分支癌栓不是絕對禁忌證,但重度黃疸、腹水等肝、腎功能嚴重損害時,則應避免使用該療法。插管以超過胃十二指腸動脈和胃右動脈為宜,最好能超選擇插至患側肝動脈。常用的化療藥物有氟尿嘧啶(5-Fu)、多柔比星(阿霉素)、卡鉑、絲裂霉素、甲氨蝶呤等。栓塞劑常用碘油和吸收性明膠海綿,藥物微球也已大量用于臨床。方法有三明治法,雙動脈栓塞法,動脈、門靜脈聯合療法及動脈升壓化療等。治療1~2個月后可重復進行。第1次TAE目的是阻斷腫瘤的動脈血供,第2次則是阻斷已建立的側支循環。也有反復進行,共3~10次,但反復TAE治療會導致肝功能損害和加重門靜脈壓力,使病情惡化。根據病理研究的結果,術前和術后進行TAE治療,僅對主瘤有不同程度的壞死,并不能殺傷子瘤、包膜內以及門靜脈癌栓中有活力的癌細胞。故對能切除的肝癌不主張術前作TAE,也不宜以TAE作為預防腫瘤術后復發的常規方法。有報道反復TAE治療原發性肝癌的生存率可達26.5%,但一般僅能暫時控制和使腫瘤縮小。因此,不能切除的肝癌經反復TAE縮小后宜爭取切除。

①TAE或TACE適應證:

絕對適應證包括:

A.肝癌只侵犯門脈的三級分支。

B.肝功能為ChildA-B級的不適于手術切除者。

C.對適合于手術切除者,可行TAE治療作為術前治療,可進一步提高手術切除率,減少術中出血,提高手術后生存期。

D.肝癌破裂內出血。廣義而言,凡瘤體占肝體積70%以下而門脈主干無癌栓者,皆可行TAE或TACE治療。合并有大量腹水、重度食管靜脈曲張者,可先行對癥治療,減少腹水和注射硬化劑或套扎曲張靜脈后行TAE治療,這些屬于TAE治療的相對適應證。

②TAE或TACE禁忌證:

A.肝癌體積占肝臟總體積70%以上。

B.碘過敏者。

C.門靜脈主干癌栓形成。

D.伴有嚴重臟器功能不全,如心、肝、肺、腎功能嚴重損害者。

E.凝血機制障礙,伴有嚴重出血傾向者。

F.合并嚴重感染、糖尿病等并發癥且未能有效控制者。

③化療藥物:常用的化療藥物有氟尿嘧啶(5-Fu)、多柔比星(ADM)、表柔比星(表阿霉素)、順鉑(DDP)、絲裂霉素(MMC)等,聯合應用方案與全身聯合化療一致,用藥劑量一般大于全身用藥。

A.化療與栓塞療法:經肝動脈注入化療藥物,順鉑(DDP)80mg/m2或多柔比星(ADM)50mg/m2或多柔比星(ADM)40mg/m2+順鉑(DDP)70mg/m2,與碘化油混合,緩慢灌注,使癌灶受到缺血和化療藥物的雙重打擊。目前,這種治療方法對不能手術切除的肝癌患者,是一種最佳的治療手段。

B.化療與肝動脈結扎:對腫瘤治療的機制與化療栓塞相同,主要在開腹探查時用于治療已不能手術切除的肝癌患者。

C.緩慢釋放型藥物:將化療藥物制成緩釋小顆粒或應用脂質體包裹,提高腫瘤灶內藥物濃度,延長持續時間,以提高治療效果。

D.微型動脈泵給藥:通過埋置在皮下的微型動脈泵給藥,使肝癌組織內保持高濃度藥物,有利于腫瘤細胞的殺滅,具有方便、簡單、并發癥少等優點。

E.血管收縮劑:一些研究指出,肝動脈給藥的同時應用全身血管收縮劑,由于肝癌癌腫內新生的血管舒張和收縮調控能力差,所以應用血管收縮劑后癌組織血液量相對較正常肝組織多,抗癌藥進入癌組織的濃度更高。所以,血管收縮劑可作為動脈灌注化療的增效劑。有人應用血管緊張素Ⅱ介導的肝動脈升壓化療栓塞(IHCE)對原發性肝癌進行治療,結果顯示:IHCE治療后肝癌縮小50%以上者為57%,而TAE治療僅為33.4%(P<0.01)。IHCE后二期手術切除及腫瘤壞死率達86%,而對照組僅為61%,兩者差異顯著(P<0.01);IHCE治療組未出現嚴重并發癥。結果表明應用血管緊張素Ⅱ可提高TAE的療效。

④栓塞物:理想的栓塞物應具有永久保持栓塞而不被吸收,無局部及全身反應;栓塞物質能達到腫瘤的末梢動脈;不透X線,易于觀察;操作簡便等特點。

目前所用的栓塞物質尚不能全部滿足上述條件,臨床上最常用的栓塞劑為碘化油,碘化油對肝癌組織具有一定的導向作用,可選擇性地滯留于腫瘤組織內,并能栓塞腫瘤組織的末梢血管。它既可以作為栓塞劑單獨使用,又可與抗癌藥物混合成乳劑,作為抗癌藥物的載體,將抗癌藥物導入癌組織內,緩慢而持久地發揮效力。另外,它還可作為放射性核素的載體,其用量根據肝癌大小而定,一般劑量為5~20ml。其他尚有明膠海綿、肌肉組織、脂肪組織、液態硅膠、聚乙烯醇海綿、磁控金屬顆粒等。由于碘化油是一種末梢血管栓塞劑,當肝癌組織存在動-靜脈瘺時,碘化油可經動靜脈進入肺循環,引起肺栓塞,此時宜先注入明膠海綿等再注入碘化油。臨床研究表明,化療 碘化油栓塞治療中、晚期肝癌患者,腫瘤縮小率為55%,一年生存率達10%;化療 碘化油栓塞 明膠海綿栓塞治療組患者腫瘤縮小率79%,其中5%患者腫瘤基本消失,一年生存率45%。

⑤TACE的治療:TACE治療可以將化療藥物與碘化油制成乳劑,灌注到瘤區內,這是一種較為簡單的TACE治療方法。目前應用較多的方法是采用夾心面包法,即先用灌注少許碘油或含藥碘油乳劑,再灌注大劑量抗癌藥物,繼之再灌注含藥碘化油,最后注入明膠海綿。夾心面包法可提高癌灶局部化療藥物濃度,作用持久,并能阻斷腫瘤血管側支循環的建立。如同時應用血管收縮劑如血管緊張素Ⅱ,療效更好。對多血供肝癌,應將多支供血動脈全部進行栓塞化療。治療次數和間隔時間要依具體情況而定,關鍵是TACE的質量。腫瘤形態、門脈癌栓及治療方法、次數和間隔時間對原發性肝癌的累積生存率影響很大,對這類病人應采用“個案化治療”。

對巨塊型肝癌癌周部的供血主要由門靜脈系統提供,經TACE或TAE治療后門靜脈血供會出現代償性增加,因此,單純行TACE或TAE難以使腫瘤完全壞死。許多學者主張對肝癌同時行肝動脈和門靜脈雙重栓塞化療。雙重栓塞化療除TACE禁忌證外,對門靜脈-肝靜脈瘺、伴有結節性肝硬化或主瘤區超過半肝不宜采用。雙重栓塞范圍較大,可能損害部分肝實質,影響肝臟儲備功能。除肝功能酶譜變化外,血清cAMP可作為一項觀察指標,當cAMP低下時應加強采取保護肝功能措施。

臨床和病理表明,雙重化療栓塞后主瘤體、子結節及侵犯包膜的腫瘤壞死率明顯增加,復發率下降,患者生存期延長。據國內報道,一年生存率達66.6%,較單純TACE治療有所提高。

由于門靜脈血流壓力較低,且門靜脈系統缺乏瓣膜,在操作過程中要特別注意防止栓塞劑反流,造成非靶區血管栓塞,尤其要避免門靜脈主干發生栓塞。

⑥血流動力學變化:應用彩色多普勒診斷儀監測原發性肝癌患者介入治療前后血流動力學變化發現,肝癌患者大多數為高血供性,肝固有動脈內徑、血流速度和血流量均明顯高于正常人和其他肝病患者,血供是以肝固有動脈血流量驟增為特點。TAE治療后近期,肝臟的血流動力學發生明顯變化。以肝固有動脈血流量驟減和門靜脈血流量代償性增加為其特點。TAE治療后一個月左右,肝固有動脈血流進一步減少,代償性增加的門靜脈血流量也逐步降低。肝臟腫瘤的血供均明顯減少,表現正性治療作用。巨塊型肝癌癌灶內血流豐富,多數為動脈血流,部分為動靜脈混合血流。TAE治療后,腫瘤的血流也發生明顯變化,動脈血流減少或消失,轉變為靜脈血流甚或無血流。血流分級發生明顯變化,腫瘤血流中Ⅱ-Ⅲ級血供明顯減少或消失。但隨TAE治療后的時間推移,腫瘤血流又有不同程度增加,提示需再次行TAE治療。

⑦介入療效的影響因素:

A.對TAE或TACE治療后的原發性肝癌進行CT掃描研究,按其碘化油分布的范圍和沉積程度可將碘化油形態分為六型:即完全型、缺損型、環型、簇集型、消散型和稀疏型。二年生存率與碘化油形態密切相關,碘化油充盈愈完全,二年生存率則愈高。

B.從病理角度觀察介入療效的影響因素,有以下特點:

a.肝癌細胞分化程度高,療效好。分化低,療效差。

b.肝癌的血供栓塞完全、持久,療效好。

c.能阻斷腫瘤側支循環的建立,療效好。

d.門靜脈系癌栓形成少且局限,較癌栓多、廣泛者療效好。

e.癌組織內藥物濃度高、分布均勻,療效好。

f.合并肝硬化者療效較非肝硬化者差。

C.術后殘癌組織少,療效高。經CT、肝動脈造影和AFP檢測對54例肝癌合并門脈侵犯經TACE治療后長期隨訪資料分析認為:

a.局限性肝癌的治療效果明顯。本組22例局限性肝癌合并門脈侵犯的中位生存期為31.36個月,3年存活率為27.27%;而彌漫性肝癌中位生存期為7個月,3年存活率為3.13%(P<0.001)。

b.局限性肝癌且肝功能在Child B級或彌漫性肝癌Child A級可行TACE,彌漫性肝癌伴肝功能B級者須慎重。

c.合并肝動-靜脈瘺或多血供肝癌應根據不同情況在碘化油乳劑栓塞前或后加用明膠海綿,可提高生存期。

d.碘化油在腫瘤和門脈癌栓內沉積越多,效果越好。

腫瘤區碘化油匯集良好、腫瘤縮小、血漿甲胎蛋白(AFP)轉陰是TACE有效的主要臨床表現。腫瘤壞死的程度主要與血管損傷有關,并與TACE治療次數呈正相關。盡管多次TACE后,腫瘤壞死率要達到100%者仍較少,一般能達到腫瘤總面積的20%左右。本組5年生存率為40.5%,5年無瘤生存率為28.9%。因此,TACE治療結合手術切除仍是積極的選擇方案。對于首次不能切除的肝癌經2~3次TACE治療后,距末次TACE治療二月左右是尋求二期切除可能性的較好時機。采用單因素和多因素方法對92例行介入治療的原發性肝癌進行了回顧性統計,單因素分析從19個變量中證明腫瘤類型、包膜、門脈瘤栓、Chld's分級、Okuda's分期、治療方式6個因素是影響介入治療預后的顯著因素。用Cox比例風險模型多因素分析顯示僅有Okuda's分期和治療方式是影響預后獨立的重要因素。根據Cox最終模型方程,得到預后指數:PI=0.0013×Okuda's分期-0.2496×治療方式,當病人PI<-0.5為預后良好,PI>-0.5預后差。

D.臨床分期、乙型肝炎病程、腫瘤分型、肝外轉移、TAE次數、手術切除等因素對生存率的影響有顯著意義。亞臨床期、單發結節型治療效果好,肝外轉移效果最差。

⑧TACE療效的評價:經TACE治療后,能促進肝癌壞死和包膜形成,患者腹痛消失、腹脹緩解、體重增加,一般無嚴重并發癥。TACE治療后注意以下幾個方面變化:

A.影像學檢查可見腫瘤縮小,密度減低,出現液化壞死。

B.生化指標:AFP三天內可下降50%。如AFP下降后又回升,或影像學發現腫瘤增大,多為TACE效果欠佳或血管栓塞后再通,需行再次TACE治療。

C.生存期:國外報道患者一年生存期達40%~60%,但國內報道較低,約20%左右,這可能與國內TACE治療的患者多為晚期肝癌或多數僅采用一次TACE治療有關。

采用肝動脈化療栓塞治療中、晚期肝癌428例,其中386例經2個月~50個月隨訪。結果表明腫瘤縮小率:單純化療(A組)14%,化療 碘油栓塞(B組)55%,化療 碘油 明膠海綿栓塞(C組)79%(三組間P<0.01)。腫瘤基本消失:C組5%,A,B兩組無1例消失。生存時間:1年生存率A組0%,B組10%,C組45%,其中12例患者獲Ⅱ期手術切除,切除標本經病理檢查見腫瘤區癌細胞全部或部分凝固壞死,癌旁細胞稀疏。影響療效因素與腫瘤的病理類型、血供情況,門靜脈主干瘺、癌栓形成、肝動脈插管治療方式有關。

32例經TACE后二步手術的肝癌患者(二步手術組)的臨床資料和手術后的隨訪報道,TACE后腫瘤最大直徑平均下降3.56cm(36.6%),4例降至5cm以下,AFP平均下降77.3%,5例轉為正常,無1例出現嚴重并發癥。二步手術組隨訪2年,11例(34.4%)復發,與同期35例一步手術組(14例40.0%復發)比較,無明顯差異。但二步手術組的平均復發時間為7.09±3.27個月,較一步手術組的4.29±3.29個月顯著延長。以上結果表明,術前TACE能殺死腫瘤細胞,縮小腫瘤體積,延長手術后無瘤生存時間,是治療原發性肝癌的一種有效手段。

采用選擇性肝動脈插管,造影證實靶血管存在后,先注入適量碘化油 抗癌藥乳化劑栓塞腫瘤血管,再注入適量三聯抗癌藥。根據肝癌侵犯門靜脈的大小,將其分為局限型和彌漫型,并對這兩型肝癌經TACE治療后的初期(<6個月)和長期療效及安全性進行隨訪。結果發現22例局限性肝癌的初期緩解率為77%,長期療效隨訪6個月的累計存活率為82%,1年存活率為62%,3年存活率為27%,平均生存期為23個月。32例彌漫性肝癌的初期緩解率為18%,長期隨訪6個月的累計存活率為33%,1年存活率為14%,2年存活率為8%,3年存活率為2%,平均生存期為5個月,兩組差異非常顯著(P<0.001)。肝功能為Child B級或C級者,行TACE治療后并發癥多,因此被視為相對禁忌證。由此看出TACE對肝癌伴門靜脈侵犯的療效和安全性與癌灶的大小、侵犯門靜脈的程度密切相關,癌腫局限伴門靜脈侵犯較輕者,TACE治療療效較好而且較為安全。

采用TAE結合B超引導下無水酒精注射(PEI)對23例不能手術切除、直徑>3cm的HCC病人進行治療。結果表明TAE PEI組療效優于單純TAE治療組,一、二、三年累計生存率分別為100%,84.00k,和70.0%。TAE組一、二、三年累計生存率則為68.2%,42.9%和21.5%,兩組間有非常顯著性差異(P<0.01)。TAE PEI組手術標本和細針穿刺組織病理顯示,大多數腫瘤組織完全壞死。因此對于不能手術切除的HCC亦可在TAE治療的同時,考慮結合PEI治療。

目前對于中晚期肝癌仍然是最大可能進行綜合治療,所采用的措施有:TAE或TACE、B超引導下門靜脈栓塞化療、PEI、B超引導下門脈癌栓無水乙醇注射、碘化油及化療藥物肝內直接注射、免疫制劑及90Y-玻璃微球肝內注射等序貫治療。3年隨訪,最長生存期34個月,半年生存率為87.5%,一年生存率為56.2%。單純TAE治療的最長生存期為29個月,半年生存率為60.0%,一年生存率為20.4%。因此可見,序貫性綜合治療的半年及一年生存率均較單純TAE治療顯著延長,對改善肝癌預后起重要作用。



預防:

積極防治病毒性肝炎,對降低肝癌發病率有重要意義。乙肝病毒滅活疫苗預防注射不僅防治肝炎有效果,對肝癌預防也必將起一定作用。避免不必要的輸血和應用血制品。預防糧食霉變、改進飲水水質,戒除飲酒嗜好亦是預防肝癌的重要措施。在肝癌的一級預防尚未完善之際,肝癌的早期發現、早期診斷、早期治療在腫瘤學上被稱為“二級預防”則顯得十分重要。自實施肝癌篩查以來,原發性肝癌的診斷進入了亞臨床水平,早期肝癌比例不斷增高,5年生存率亦明顯提高。20世紀80年代以來對肝癌的高危對象(35歲以上有慢性肝炎史或HBsAg陽性者)采用檢測AFP與超聲進行篩查,檢出了許多早期肝癌,經過早期診斷、早期治療,有效地降低了肝癌的病死率。

1.人群預防 肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一,每年新發病例約11萬例,占全世界病例40%左右。控制肝癌的發病率、降低死亡率,目前肝癌防治已列入我國預防重點。肝癌的人群預防以一級預防和人口普查或篩檢為重點。

肝癌的一級預防是指以預防肝癌的發生為目標,是使人們避免或盡量少接觸已知的致癌因素和危險因素。根據肝癌的病因學方面的研究,我國在肝癌高發地區采取了“管水、管糧、防肝炎”的戰略措施,或者說實行了“防治肝炎、管糧防霉、適量補硒、改良飲水”的一級預防。具體如下:

(1)治水管水、改善飲水衛生:飲水中有機物污染與肝癌發生有一定關聯。研究提示飲用高度污染的地面水,加氯水、高濃度三氯甲烷水使患癌癥的危險性增加,這種危險性可能來自飲用水污染中具有相加和協同作用的多種致癌物。又有研究提示飲水和HBV攜帶狀態在肝癌發病上有明顯的協同作用。

目前已查明肝癌高發區飲水中含有多種致癌劑,雖然這些污染水體中的各單個致癌含量甚微,但全部致癌物的濃度經長期少量攝入后可達到致癌的閾值,因此不少學者認為改水、管水、改善飲水衛生可能有助于降低肝癌的發病率。近年來,啟東縣居民加強飲水管理,大部分居民改飲深井水水質符合衛生標準,調查表明肝癌發病率已大幅度下降。扶綏縣結合農田水利建設,全縣大面積改良飲用水,絕大部分居民飲用深井水和水利水,收到良好效果。

(2)加強糧油食品防霉去毒:減少黃曲霉毒素攝入量,阻斷或抑制黃曲霉毒素的致癌作用。在肝癌高發地區,肝癌的發生率與糧食霉變,特別是玉米的黃曲霉毒素污染呈正相關系。鑒于糧食霉變環節主要在于田間收獲期和收獲后的處理期以及儲存期,不少學者認為加強這些環節的防霉措施極為重要。另外改變種植習慣,以水稻代替玉米,提倡食用大米,也是減少黃曲霉毒素攝入的方法之一。

對于已經霉變又不能拋棄的糧油食品也可用挑選霉粒及加工減除法除去一定的毒素。

(3)阻斷HBV感染,積極防治肝炎:乙型肝炎病毒感染是目前嚴重的公共衛生問題。肝癌高發區,其乙肝病毒攜帶率也高,80%的肝癌病人均有乙肝病毒感染。在肝癌病人中,發現了乙肝病毒DNA整合到肝細胞的DNA中。因此阻斷HBV感染是預防原發肝癌的重要途徑,而接種乙肝疫苗是控制乙肝最根本和有效的措施。WHO指出在HBV低流行區應選擇性使用疫苗。而在中高流行區,所有嬰兒都應接種疫苗,應把乙肝疫苗的應用納入擴大的計劃免疫中去。實踐證明,對新生兒,特別是HBsAg陽性及(或)HBeAg陽性母親的新生兒進行乙肝疫苗接種,免疫效果可靠。在啟東市,至1990年底,已接種新生兒41717人,疫苗接種率達98.6%,5歲時抗HBS陽性率達82%,目前已觀察到慢性肝炎下降的趨勢。接種乙肝疫苗預防肝癌的遠期效果有待進一步觀察證實。

(4)對肝癌高危人群進行藥物預防:國內外的研究提示,提高硒水平可能有助于降低肝癌的發病率。新西蘭在低硒的農場使用亞硒酸鈉顆粒施田和丹麥對土地噴硒肥,結果改變了當地貧硒的現象。我國啟東縣在低硒地區38萬人群中進行了預防性試驗,通過向農作物噴霧硒肥,結果使玉米和大麥硒水平提高了6倍,居民血硒水平也大大提高。動物實驗提示,硒能顯著抑制肝炎及癌前病變。硒的防癌作用在早期主要表現為抑制增生灶的形成,在晚期抑制增生灶的癌變。近來中美合作在啟東縣現場居民中干預實驗表明,4年來服硒鹽(15mg/kg)和硒酵母制劑,人群肝癌標化發病率由原來的42/10萬降至30/10萬,對照組發病率未見下降,二者差異顯著。實踐證明在肝癌高發現場補硒安全可行。顯示了硒預防肝癌的價值和意義。

國內外報道的對肝癌有預防作用的化學性藥物還有左旋咪唑、維生素A和維生素C等,我國中藥和天然食物豐富,開發這一寶庫預防肝癌值得探索,最近研究較多的是綠茶。研究表明:綠茶對黃曲霉毒素B1致大鼠肝癌有明顯抑制作用,同時也觀察到綠茶提取物可抑制二乙基亞硝胺誘發的大鼠肝癌前期病變。肝癌高發區的流行病學也提示,綠茶可能有一定的預防作用。此外尚發現一些治療肝炎的中藥,如丹參、五味子、香菇多糖、云芝多糖等有拮抗黃曲霉毒素致大鼠肝癌形成的作用。

(5)衛生宣傳教育和有關行政法規的實施:一級預防是針對大規模人群的社會工作,范圍廣、花費大、阻力大,又難以在短期內顯示出效果,執行難度大,因此有計劃、有組織、有針對性地實施衛生宣傳教育,增加公共的防癌意識,是保證肝癌一級預防措施實行的重要條件,必要時應采取有關行政手段及法規。

肝癌的一級預防是重要的,在降低肝癌方面有很大的潛力,但當前仍應強調具有實際效果的Ⅱ級預防。在人群預防中,實施肝癌普查或篩檢,早期發現肝癌是二級預防的一個重要方面。

①普查的對象:80年代以前,我國的肝癌普查工作曾出現一個很大的矛盾,即關于“耗費與效益”的矛盾。在自然人群中普查,即使是上海這樣的肝癌高發區,其檢出率也只有14.7/10萬,耗資甚巨,收效不高。80年代以來,根據流行病學的調查結果,對肝癌的高危人群作了劃分,因此肝癌普查從對自然人群普查轉為對高危人群普查,檢出率大大提高,很好地解決了耗資與效益的矛盾,這一概念也為廣大醫務工作者接受。一般認為高危人群指40歲以上,乙肝表面抗原陽性以及慢性肝炎病史5年以上(指5年前曾患肝炎者),尤其是男性的及有家族史者。

②普查的方法:作大規模人群的普查必須采用一個方法簡便,靈敏度高和準確可靠的檢測方法。甲胎蛋白(AFP)的血凝方法大致符合這一要求。AFP血凝法陽性低限為40μg/L,其假陽性率為30%,對每一例AFP血凝法陽性病例應作放射免疫法復核。AFP確實增高者應建議其到專科診查。

我國原發性肝癌患者中AFP檢測的陽性率約為70%,即約有近1/3的患者難于以AFP檢測獲得早期發現。AFP以外的其他肝癌標志物因種種原因皆不適于普查。B超的臨床應用已經證實是一種簡便易行、準確可靠的影像學診斷方法,近年來已被逐步列入肝癌普查工作中。B超與AFP聯合檢測確實解決了AFP陰性病例的肝癌早期發現問題。

③普查的間隔時間:關于普查的間隔時間,各學者報告基本一致,一般認為對于高危人群,至少每6個月普查一次。

④普查工作的組織:應通過各種渠道廣泛宣傳癌癥的防治知識及癌癥早期發現的重要性,對高危人群的宣傳工作尤應注意既能使其認真對待,定期接受檢查,又避免不必要的緊張。

要做好普查工作必須調動廠礦企業等基層保健組織醫務人員的積極性,做好動員及檢查對象的組織工作,定期檢查對AFP增高病例督促密切隨訪工作。

肝癌高發區的綜合預防

江蘇省啟東市綜合預防肝癌:自70年代以來,江蘇省啟東就開始進行肝癌的防治工作,在預防方面做了“管水、管糧、防治肝炎。”啟東居民的飲水習慣有了極大的改變,基本上不再飲用泯溝水、土井水、河水,而以深井水(地下200米左右)為主,宅溝幾乎都已填平,至1998年有深井數263口,受益人數達 113.3萬,覆蓋率達96.8%。城鎮居民飲潔凈水的已占很高比例。飲水污染已得到較徹底的控制。黃曲霉毒素(AFT)是啟東肝癌高發的重要因素之一。在近20多年中,以抓好“防霉去毒,減少毒素攝入”為主要措施,隨著主糧結構的變化(從玉米為主改為以大米為主),AFT的攝入量相對減少,但是,仍有少數居民以玉米為主糧,并從他們的玉米樣品中檢測出AFB1,并從他們的血液標本中,均檢測出血清AFB1白蛋白加成物。啟東肝癌研究所并研究了以化學預防劑來防治AFT的危害。20多年來,也采取措施控制肝炎的傳播。1980年~1999年,啟東肝癌死亡率上升速度有所放慢1975年~1992年,肝癌死亡率上升了1.99倍。由此可見,綜合預防起到了一定的作用。

廣西省扶綏縣預防肝癌:自1974年起,開始了對肝癌的防治研究。扶綏縣肝癌高發的主要危險因素為黃曲霉毒素、乙型肝炎病毒和飲水污染。近20多年來開展了以“減少黃曲霉毒素攝入量和改良飲用水”為主要內容的全人群肝癌綜合預防, 并在肝癌高危人群中試行化學預防,取得了初步成效。從1982年開始,實施了系統改水工程,全縣飲用塘水者的比例從1981年的34%下降到1994年的 9.4%。飲用深井水和自來水的居民從22.5%上升至63.6%。改水滿5年者發病率有所下降,改水滿8年者,發病率下降有顯著意義。發病率從改水前的 78.52/10萬下降至改水后的48.26/10萬。減少黃曲霉毒素攝入量的主要措施包括:改變主糧結構,降低玉米占口糧的比例,玉米占口糧比例從60 年代的40%降至80年代的13%左右。實施糧油防霉去毒措施,1972年~1981年與1982年~1991年相比,受檢樣品AFB1陽性率從 70.13%下降至32.94%, 居民的AFB1攝入量隨之大幅度減少。在高危人群中,先后進行了左旋咪唑、綠茶和丹參的化學預防,都有一定效果。扶綏的肝癌發病率以1994年與1974 年相比,肝癌發病率下降了24.94%。其中女性肝癌發病率下降有極顯著意義。在后十年中,15~30歲年齡組肝癌發病率下降尤為突出,分別下降 35.16%~60.72%。在當前國內外許多國家和地區,肝癌發病率普遍上升的情況下,具有特別重要意義。

2.個人預防

(1)一級預防:個人一級預防應在人群預防的基礎上進行,除了自覺接受人群預防的各項措施外,針對致病因素,采取適當的措施。

(2)二級預防:肝癌的二級預防就是早期發現,早期診斷,早期治療,即預防肝癌的臨床發作。對于肝癌高危人群應定期作AFP與B超檢查,至少每半年一次,這樣可使許多肝癌病人得到早期診斷。早期診斷的目的在于早期治療,早期肝癌應盡量爭取作手術切除,以求根治。有學者指出肝癌二級預防的目的在于搶救病人的生命,而不應滿足于診斷后生存期延長,因為這種生存期的延長其中包括了在臨床癥狀出現前就因早期發現而帶來的一段生存期。

(3)三級預防:除了早期發現以作根治性手術外,由于肝癌外科臨床的進步,復發性肝癌的二次手術以及“大肝癌變為小肝癌”后二期手術,使大批病人獲得根治。對于根治性手術后的病人,仍應定期密切隨訪,每1~3個月復查一次AFP和B超,早期發現復發性肝癌,用時可服用保肝及提高機體免疫力的藥物,預防肝癌復發,對于姑息性治療后的病人,應采用肝動脈插管栓塞化療,局部酒精注射,放射治療,免疫治療,中醫中藥治療等一系列綜合措施以延緩病人壽命,提高生活質量,對肝癌晚期出現的癥狀予以對癥處理,減輕病人的痛苦。



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