乙型肝炎病毒相關性腎炎



概述:

乙型病毒性肝炎(簡稱乙肝)是由乙型肝炎病毒(HBV)傳染的疾病。HBV導致的腎小球腎炎,稱為乙型肝炎病毒相關腎炎(hepatitis b virus associated nephritis),簡稱HBV相關性腎炎,它是HBV感染后的一種主要的肝外臟器病變。


病因:

(一)發病原因
乙肝患者或HBV攜帶者并發腎臟損害的原因,可能是HBV直接 感染腎臟或感染導致自身免疫致病;另外,乙型肝炎病毒抗原與抗體可形成免疫復合物,抗原抗體復合物均可致病。HBV是直徑為42~45nm的球形顆粒(dane顆粒),為DNA病毒,由雙層外殼及內核組成,內含雙股DNA及DNA多聚酶,其中一條負鏈為長鏈,約3.2kb,另一條正鏈是短鏈,約2.8kb,長鏈DNA上有4個閱讀 框架,分別編碼HBsAg、HBcAg、HBeAg、DNA多聚酶和X蛋白。乙型肝炎病毒相關性腎炎中,沉積于腎小球毛細血管壁的主要是HBsAg和HbeAg。Ozawa和Hattor已分別從HBV-GN病人的腎組織中洗脫并找到抗HBsAg抗體和抗HBeAg抗體;免疫電鏡顯示上述HBV抗原與免疫球蛋白是沉積在腎小球同一位點上的,這些結果均支持HBV-GN是由HBV抗原成分引起的一種免疫復合物性腎炎。
(二)發病機制
乙肝患者或HBV攜帶者并發腎臟損害的發病機制尚未完全清楚,目前有以下幾種解釋:
1.HBV抗原與抗體復合物致病 經免疫病理證實,HBV相關腎炎的腎損害與沉積于腎小球的HBV免疫復合物造成的免疫損傷有關。近年研究證實慢性活動性肝炎及遷延性肝炎均可形成免疫復合物,不僅在腎小球內存在HBsAg,在一些多關節炎和血管炎病人的關節及毛細血管壁內也發現含有HBsAg的免疫復合物。有人在腎小球腎炎病人的腎小球內證實存在HBsAg,同時在血液中也測到高濃度的HBsAg,說明這種腎小球腎炎具有特異性免疫發病機制。HBV的多種抗原(HBsAg、HBcAg、HBeAg)均被從腎小球腎炎患者的腎組織中檢出,多數學者認為HBV抗原所致的免疫復合物在某些病理類型的腎小球疾病的發病機制中確實具有重要意義。如HBsAg是我國膜性腎炎(MN)及其他腎小球疾病患者腎組織中主要的檢出抗原。HBsAg參與MN發病的途徑,推測有以下兩種可能:
(1)HBsAg的沉積來源于血循環,沉積于腎組織內的HBsAg不是完整的病毒外殼,而是HBsAg的片斷。
(2)HBsAg來源于腎組織內病毒蛋白的局部表達,與來源于血循環中的相應抗體結合,形成原位免疫復合物。
2.HBV感染導致自身免疫致病 HBV在肝細胞內繁殖,可能改變自身抗原成分,并隨肝細胞破壞而釋放入血;HBV可直接侵犯淋巴細胞及單核細胞,從而引起免疫功能紊亂。HBV感染后體內出現多種自身抗體,如抗DNA、抗肝胞脂蛋白抗體。這些都證實了自身免疫的存在,自身免疫致病可導致腎炎發生。
3.HBV直?a href="http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/490b3.html" target="_blank" class=blue>癰腥舊鱸嘀虜?近年來的研究發現,腎組織中檢出HBV DNA,提示HBV直接感染腎組織而致病的可能性。國內周士東等發現HBVAg除沉積于腎小球外,腎小管常有陽性表達,尤其是HBcAg。并發現HBcAg陽性組的腎炎病變明顯重于陰性組,認為HBVAg的存在可能導致T細胞的攻擊造成組織損傷。


癥狀:

血尿 腎病綜合征 蛋白尿 肝功檢查膽紅素及轉氨酶常增高 下肢水腫 大三陽 掌跖發紅 撲翼樣震顫 轉氨酶異常增高 乙肝e抗體(抗HBe)陽性 乙肝e抗原(HBeAg)陽性 乙肝表面抗體(抗HBs)陽性 乙肝表面抗原(HBsAg)陽性 腎小球濾過率下降 球蛋白異常 黑尿 HBV與HCV重疊感染 尿常規異常 肝病面容


檢查:

血氨 血清α1抗胰蛋白酶測定(α1-AT ) 乙肝兩對半 乙肝病毒學指標 乙肝五項 α2-HS-糖蛋白

1.尿液 可出現血尿及蛋白尿、管型尿,尿蛋白主要為白蛋白。
2.血生化 往往有白蛋白下降,膽固醇增高,谷丙轉氨酶及谷草轉氨酶可升高或正常,血漿蛋白電泳α2及β球蛋白升高,γ球蛋白則往往正常。
3.乙肝血清學標記和HBV-DNA大多數病人為乙肝大三陽(HBsAg、HBeAg及HBcAb陽性),少數病人為小三陽(HBsAg、HbeAb及HBcAb陽性),單純HBsAg陽性者極少。血中HBV-DNA一般陽性。
4.免疫學檢查 可有低補體血癥和冷球蛋白血癥,約有50%患者血中補體含量降低,血IgG、IgA增高者,提示病變處于活動狀態。血中循環免疫復合物陽性。血中檢出HBsAg、HBcAb、HBeAg、HBeAb、DNA聚合酶(DNA-P)及HBV-DNA,其中HBeAg、DNA聚合酶(DNA-P)和HBV-DNA是目前認為診斷HBV感染最敏感的指標。然而HBsAg陽性既可支持乙型肝炎相關性腎病的診斷,也可能提示乙型肝炎與腎小球腎炎兩種獨立疾病并存。因此,對腎小球腎炎患者應常規檢查HBsAg,以免遺漏診斷和延誤治療。
1.腎活體組織檢查 是確定HBV-GN的最終手段,是診斷HBV-GN的必備條件。
(1)病理:HBV感染具有器官泛嗜性,除了主要累及肝臟外,尚可累及腎臟引起腎損害。HBV相關腎炎的腎臟病理類型呈多樣化表現,最常見的是膜性腎小球腎炎,其次為膜增殖性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎、局灶節段性系膜增生或局灶節段硬化性腎小球腎炎及IgA腎病等(圖1)。病理組織學上,各病理類型的HBV相關腎炎與相應類型的原發性腎小球腎炎表現也相似。
(2)腎組織活檢:診斷是否HBV相關性腎炎必須做腎組織活檢,因血清HBV抗原陽性,尚不足以作為診斷HBV相關性腎炎的依據。若腎炎患者在腎組織切片中檢測到HBV抗原陽性,在排除狼瘡性腎炎、特發性膜性腎病等腎病后,即可做出HBV相關性腎炎的診斷。免疫熒光檢查發現在腎小球毛細血管襻及系膜區,可見HBsAg、IgM、IgG、C3的沉積。也有作者報道HBeAg和HBcAg在腎小球沉積。電鏡檢查HBV相關腎炎有時可發現病毒樣顆粒,并可見管狀網狀包涵物,提示本病與病毒感染有關。
2.其他應常規做B超、心電圖等檢查。
3.很多報道已將腎小球乙型肝炎病毒抗原染色納入乙型肝炎相關腎炎診斷標準,各種病理類型的乙型肝炎相關腎炎腎活檢標本中全部為 HBsAg染色陽性。


診斷鑒別:

乙型肝炎病毒相關腎炎的臨床表現呈多樣性、多變性,可表現為腎病綜合征、單純性蛋白尿、血尿及蛋白尿等。小兒以腎病綜合征為多見,重癥者還可出現急性腎炎綜合征或腎功能衰竭。
臨床上腎損害常繼發于幾個月或幾年的肝病發作,而在流行區域乙型肝炎病毒常常是垂直傳播,病人常沒有前驅肝炎病史。一般多隱匿起病,往往在偶然查尿時被發現。發病期多在學齡前及學齡期,男孩明顯多于女孩。在肝炎發作時可以出現無癥狀蛋白尿和鏡下血尿以及血清病樣綜合征,不同程度的蛋白尿波動性較大,時輕時重,這種無癥狀性蛋白尿和血尿,可在低蛋白血癥前長期存在,大多數腎損害可發展到腎病綜合征,低蛋白血癥可有體液潴留及其他腎病綜合征表現。據報道約61.3%表現為腎病綜合征,但對腎上腺皮質激素治療一般無反應。血尿常持續存在,往往蛋白尿陰轉后鏡下血尿仍可持續一段時間。部分病人在此基礎上出現發作性肉眼血尿。水腫多不明顯,且無明顯尿少,但也有少數患兒呈明顯凹陷性水腫,并伴有腹水。高血壓多不明顯,主要見于病變為膜增生性腎炎者。乙型肝炎病毒相關腎炎患者可表現為非黃疸性急性肝炎發作,或者是臨床表現不明顯的肝病發作,多數患者肝臟病變呈慢性良性病變。尿沉渣檢查異常,但腎功能一般正常,特別是年齡小于12歲者。血清轉氨酶活性中度升高,波動在100~200U/L,血清堿性磷酸酶的活性也可升高。肝活檢標本多為良性慢活肝的特點,偶爾肝活檢基本正常或有肝硬化表現。本病隨著時間推移常無明顯加重傾向,特別是兒童患者,甚至 可沒有癥狀,肝功能檢測只有輕微異常。在臨床上一般肝臟病變輕微,反復出現的肝腎綜合征在乙型肝炎病毒相關腎炎極少見。總之,明顯的肝病表現在乙型肝炎病毒相關腎炎是不常見的。
目前對HBV相關腎炎尚無統一診斷標準。乙型肝炎病毒相關腎炎的診斷,除符合乙型肝炎的診斷外,在臨床上確診應具備以下四條:
1.有蛋白尿或血尿,肯定有免疫復合物腎炎存在。
2.乙肝病毒抗原(HBAg)血癥,如血清HBsAg陽性。
3.在腎組織中證實乙肝病毒或其抗原的沉積(如能發現HBV-DNA或HBeAg提示乙肝病毒在腎組織中復制)。
4.腎活檢證實為腎小球腎炎,并可除外狼瘡腎炎等繼發性腎小球疾病。
其中第4點為最基本條件,缺其不可。鑒于我國為乙肝的高流行區,且腎小球腎炎也是我國常見病,為避免漏診,在腎小球腎炎病人中,應常規做HBV抗原檢查。此外,我國HBV攜帶者發生率高,血清HBsAg陽性的腎小球腎炎病人不一定就是HBV相關腎炎,很可能血清HBV抗原陽性者發生了其他病因所致的腎小球腎炎或原發性腎小球腎炎,應注意識別。由于我國小兒原發性膜性腎病很少,故小兒血清HBV標記物陽性,腎活檢為膜性腎病即可診斷為HBV-GN。由于我國為HBV的高感染地區,腎活檢常規檢測HBV標志物,對乙型肝炎相關性腎病的早期診斷及合理治療有十分重大的意義。
另外,本病診斷可參考1989年10月在北京召開的乙型肝炎(簡稱乙肝)病毒相關腎炎專題座談會的意見。
診斷條件:①血清乙肝病毒標志物陽性。②患腎小球腎炎并除外狼瘡性腎炎等繼發性腎小球疾病。③腎組織切片中找到乙肝病毒(HBV)抗原或HBV-DNA。④腎組織病理改變為膜性腎炎。
說明:符合第①、②、③條即可確診,不論其腎組織病理改變如何;符合診斷條件中的第①、②條且腎組織病理確診為膜性腎炎時,盡管其腎組織切片中未查到HBV抗原或HBV-DNA,可作為擬診;我國為HBV感染高發地區,如腎小球疾病患者同時有HBV抗原血癥,尚不足以作為HBV-GN相關腎炎的依據,應注意鑒別診斷。

乙肝相關腎炎需與其他病因所致腎炎相鑒別,如系統性紅斑狼瘡腎炎、特發性膜性腎病、鏈球菌感染后腎小球腎炎等。
1.狼瘡性腎炎 診斷HBV相關性腎炎首先必須排除狼瘡性腎炎。較多的狼瘡性腎炎患者腎組織活檢中可見有HBsAg沉積物,與HBV相關性腎炎的病理相似,但狼瘡性腎炎等無乙型肝炎的臨床依據。HBsAg的沉積物是非特異性滯留或是導致狼瘡性腎炎的依據,其意義目前尚不清楚。且狼瘡性腎炎的臨床與病理表現復雜,常表現為多系統的廣泛損害,可綜合其臨床表現,以及檢測狼瘡細胞、抗核抗體、Smith抗體和腎組織活檢加以鑒別。
2.特發性膜性腎病 特發性膜性腎病多發生于兒童、于兒童HBV相關性腎炎相似,但除臨床表現外,在腎臟病理表現方面二者并不完全一致。特發性膜性腎病其膜性病變極少伴有系膜區沉積物,亦未發現內皮下有沉積物;而HBV-MN其膜性病變多樣伴有系膜區免疫復合物沉積,部分伴有內皮下沉積,且其系膜細胞有結節性增殖,電鏡下可見內皮下有無免疫復合物沉積,可作為二者的鑒別方法。


并發癥:

有腎功能不全、高血壓、慢性肝炎,個別可發生肝功能衰竭。


治療:

(一)治療
目前對HBV相關腎炎無特殊有效療法。對大多數患者的治療主要是限鹽、利尿、控制腎綜相關癥狀,本病的治療應從以下幾方面著手:
1.一般治療 包括低鹽飲食、適量優質蛋白飲食;水腫明顯時應利尿,給予各種口服利尿劑,嚴重水腫時可靜脈應用呋塞米(furosemide,速尿)1~2mg/(kg·次);有高血壓時應予硝苯地平(nifedipine,心痛定)0.25~0.5mg/(kg·次),3~4次/d次或ACEI類藥物口服治療,如卡托普利(captopril,巰甲丙脯酸)1~2mag/(kg·d),2~3次/d。
2.抗病毒治療 主要有干擾素α(α-interferon)、阿糖胞苷(Ara-A)、拉米呋定(lamivudi-he)等。目前應用干擾素α治療HBV-GN取得明顯效果,且遠期作用尤佳。劑量為干擾素α 20萬U/(kg·次),隔天肌注或皮下注射1次,療程不少于半年,幾乎均能收到較好療效。往往在用藥4月左右能促使HBeAg陰轉,少數患兒在治療10個月左右還能使HBsAg陰轉,蛋白尿均能明顯陰轉或明顯減輕。該藥注射初期可出現發熱、流感樣癥狀等副作用,一般幾天后即消失。
阿糖胞苷(Ara-A)也系抗病毒藥物,劑量為15mg/(kg·d),緩慢靜脈滴注,2周為一療程。還可并用胸腺素以增加療效,劑量為0.2~0.5mg/(kg·d),1次/d,療程半年。阿糖胞苷(Ara-A)不良反應大,療效不及干擾素α,因此現已被干擾素α(α-INF)取代。拉米呋定(lamivudine)為新的核酸類抗病毒藥,年長兒童100mg/d口服,療程半年以上,對乙肝療效與干擾素α(α-INF)接近,用于治療HBV-GN較少,療效有待更多資料確定。
3.肝炎的治療 選用保肝降酶藥物,如水飛薊賓(益肝靈,利肝素)、奧拉米特(阿卡明)、門冬氨酸鉀鎂、能量合劑和多種維生素等。
4.腎炎的治療 治療上與一般原發性腎小球腎炎相同。應用腎上腺皮質激素與免疫抑制治療一直存在爭議。對輕~中度蛋白尿的患者應盡量避免使用腎上腺皮質激素及免疫抑制劑,以免加重病毒復制。對表現為大量蛋白尿的HBV-GN,有人試用潑尼松短程療法以減輕蛋白尿,但近年來研究認為HBV-GN對皮質激素多無任何效應,而且遠期臨床觀察表明腎上腺皮質激素有弊無利,因此,應禁止單用腎上腺皮質激素治療。免疫抑制劑更不宜輕易使用。如無明顯禁忌而腎病綜合征較重時,可在密切監測下給予皮質激素治療,如肝功能正常可同時給予細胞毒藥物。出現進行性腎衰,部分患者需要血透或腎移植。
5.抗血小板聚集藥 雙嘧達莫(潘生丁)5~8mg/(kg·d),分3次口服。
6.血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI) 可選用卡托普利(captopril)0.5~1mg/(kg·次),2~3次/d;或依那普利2.5~5mg/次,2~3次/d;西拉普利5~10mg/d,1次/d;福辛普利5~10mg/d,1次/d;貝那普利5mg/d,1次/d等。對降低蛋白尿、保護腎臟有一定效果。
7.中醫中藥 中藥在護肝治療及抑制HBV增殖上有一定效果。作者曾試用三普乙肝健,A、B片各2~3片/次,3次/d,治療3~6月,收效尚滿意;此外,亦可選用乙肝寧及乙肝解毒膠囊長期口服還可選用保肝降酶藥物,如水飛薊賓(益肝靈,利肝素)、奧拉米特(阿卡明)、門冬氨酸鉀鎂、能量合劑和多種維生素等。
(二)預后
乙型肝炎活動的患者,腎損害可伴隨乙型肝炎病毒血癥持續數年。在部分患者,腎損可在數月或數年內加重,最終導致慢性腎功能衰竭,需要血液透析、腎移植治療。部分患者可有持續性蛋白尿而無進行性腎損害,蛋白尿嚴重時可致腎病綜合征,相反蛋白尿也可以一定程度減輕及臨床靜止數年。成人特別是成人腸道感染乙型肝炎者,1/3和更多的患者有進行性氮質血癥,最終導致腎衰,需要透析維持。
新生兒及兒童腎損預后較好,僅10%有進行性氮質血癥和腎衰。兒童患者腎損可自發消退,伴隨著肝病活動終止及腎損消退,蛋白尿消失,患者無乙型肝炎活動標志物,血HBsAg陰性,血清HBsAb可檢測到。這種情況在成人罕見。


預防:

本病預防關鍵在于積極防治乙型肝炎,特別是母嬰垂直感染。近年對乙型肝炎疫苗研究取得較大進展,并已被列為計劃免疫程序廣泛應用,為乙肝防治創造良了好條件。為防止母嬰垂直感染,而接受乙肝疫苗接種者的長期隨訪觀察,53例中47例(89%)5歲以后HBs抗體陽性,未發現HBs抗原陽性者,收到較好效果。相信在不久的將來,隨著乙型肝炎的控制,本病發病率必將下降。


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